ADC藥物及雙抗產(chǎn)品在臨床中逐步得到廣泛的應(yīng)用，且在臨床研究探索中的產(chǎn)品也逐步增多，有必要對(duì)時(shí)下火熱賽道ADC領(lǐng)域進(jìn)行概覽。

自己整理已獲批ADC產(chǎn)品匯總

摘要

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域經(jīng)歷了一場(chǎng)復(fù)興，近年來(lái)獲得了大量的研發(fā)投資，并在過去6年中陸續(xù)有藥物獲得批準(zhǔn)。2022年11月，Elahere(mirvetuximab soravtansine)成為FDA批準(zhǔn)的最新ADC（延伸：2023年5月12日又新批準(zhǔn)了一款A(yù)DC藥物：Trastuzumab?duocarmazine）。迄今為止，已有超過260種ADC在臨床試驗(yàn)中針對(duì)不同的腫瘤指示進(jìn)行了測(cè)試。在這里，我們回顧了當(dāng)前獲得FDA批準(zhǔn)的ADC（11個(gè)）、目前正在臨床試驗(yàn)但尚未獲得批準(zhǔn)的藥物（164個(gè)）以及在臨床試驗(yàn)后中止的候選藥物（92個(gè)）。這些經(jīng)過臨床測(cè)試的ADC進(jìn)一步通過其靶向腫瘤抗原、連接子、藥物載荷選擇以及最高臨床階段的分析，突出顯示了中止藥物候選產(chǎn)品的限制因素。最后，我們討論了在臨床前階段證明能改善治療指數(shù)的生物工程修改，如果加入這些修改，可能會(huì)增加藥物成功的可能性。

圖1. FDA批準(zhǔn)ADC時(shí)間表

迄今為止，已有12個(gè)ADC獲得 FDA批準(zhǔn)（綠色方框）。Mylotarg和Blenrep，由于在批準(zhǔn)后試驗(yàn)中未能達(dá)到必要的研究終點(diǎn)，批準(zhǔn)被撤回（紅框）。Mylotarg隨后被重新批準(zhǔn)以較低劑量聯(lián)合化療。目前有11種ADC療法獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。

圖2.?ADC治療活性限制因素

灰色箭頭表示ADC進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的途徑?？贵w與細(xì)胞表面的靶抗原結(jié)合，抗原-ADC復(fù)合物通過內(nèi)吞作用內(nèi)化，并且抗原-ADC復(fù)合體要么循環(huán)回細(xì)胞表面，要么進(jìn)入到溶酶體。溶酶體處理釋放細(xì)胞毒性有效載荷（紅點(diǎn)），最終引發(fā)細(xì)胞死亡?？刂七@一過程的因素包括靶抗原、抗體、將有效載荷連接到生物制品上的偶聯(lián)方法、接頭、有效載荷和選定的腫瘤適應(yīng)癥。

圖3. 臨床測(cè)試階段的ADCs

該條形圖總計(jì)囊括了267個(gè)已進(jìn)行臨床測(cè)試的ADCs，其中：11個(gè)已獲得FDA批準(zhǔn)（綠色部分），164個(gè)正在進(jìn)行臨床測(cè)試（藍(lán)色部分），92個(gè)已停用（紅色部分）。

圖4.?臨床測(cè)試ADC的抗原靶點(diǎn)

在267個(gè)經(jīng)過臨床測(cè)試的ADC中，有260個(gè)已知的腫瘤抗原（其中7個(gè)未公開）。在不同臨床測(cè)試階段（Phase 1-Phase 4, P1-P4）中針對(duì)特定腫瘤抗原的ADC數(shù)量分布在FDA批準(zhǔn)的ADC（綠色部分，綠色文本）、活躍ADC（藍(lán)色部分，藍(lán)色文本）和中止ADC（紅色部分，紅色文本）這些類別中。以斜體顯示的是雙抗原靶向ADC。紫色文本顯示的維迪西妥單抗（disitamab vedotin，RC48），已在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，但尚未得到FDA的批準(zhǔn)。

圖5.Approved ADCs Classified by Payload Class and Malignancy Setting.

匯總了已批準(zhǔn)的ADC藥物名稱和藥物載荷。ADC按藥物載荷的效力從強(qiáng)到弱依次列出，其中PBD類藥物是最強(qiáng)效的，而SN-38類藥物是最弱效的。

圖6. 臨床測(cè)試階段的ADC中使用的Linkers

FDA批準(zhǔn)的ADC（綠色）、活性ADC（藍(lán)色）和停用的ADC（紅色）,外環(huán)中顯示了使用不同連接子類別的ADC的數(shù)量。

圖7.?臨床測(cè)試ADC中使用的有效負(fù)載

與有效載荷類型相對(duì)應(yīng)的ADC數(shù)量顯示在外環(huán)中，用于FDA批準(zhǔn)的ADC（綠色）、活動(dòng)ADC（藍(lán)色）和停用ADC（紅色）。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；SM，靶向小分子；PBD、吡咯并苯二氮卓類藥物；Cal.,卡那霉素。

圖8. FDA批準(zhǔn)的ADCs按照Payload類別進(jìn)行分類

ADC藥物名稱，靶向抗原，payloads的名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖9.?按payload類別劃分的活性ADCs

在臨床測(cè)試中的活性ADC中，大多數(shù)使用微管抑制劑有效載荷，其次是DNA損傷劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（Topo-I）和靶向小分子（SM）~22%的活性ADC未披露所使用的有效載荷（未披露）。PBD、吡咯并二氮雜平；Cal，卡那霉素。

圖10. 按Payload類別分類的已經(jīng)停止的ADCs

在停用的ADC中使用的主要有效載荷類別是微管抑制劑和DNA損傷劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（Topo-1）、靶向小分子（SM）和未公開的候選物合計(jì)占停用ADC的約9%。PBD、吡咯并二氮雜平；cal，卡那霉素。

當(dāng)下的腫瘤治療領(lǐng)域，重磅產(chǎn)品賽道ADC，預(yù)計(jì)2026年，目前上市的ADC的全球銷售額將超過164億美元，是值得持續(xù)追蹤和關(guān)注的領(lǐng)域。

參考文獻(xiàn)

Maecker H, Jonnalagadda V, Bhakta S, Jammalamadaka V, Junutula JR. Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape. MAbs. 2023 Jan-Dec;15(1):2229101. doi: 10.1080/19420862.2023.2229101IF: 5.3?Q2?. PMID: 37639687IF: 5.3?Q2?; PMCID: PMC10464553IF: 5.3?Q2?.