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中國科大揭示酒精和大麻協(xié)同導(dǎo)致運(yùn)動失調(diào)的神經(jīng)機(jī)制

2022-09-16 17:52 作者:中國科大Unofficial 0人讀過 | 我要投稿

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精神活性藥物如酒精和四氫大麻酚Δ9-tetrahydrocannabinol (THC)，被廣泛報(bào)道通過靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致運(yùn)動失調(diào)。大量國際研究報(bào)道，大麻和酒精經(jīng)常會被同時使用，導(dǎo)致更加嚴(yán)重的運(yùn)動障礙。美國國家公路交通安全管理局（National Highway Traffic Safety Administration of the United States）曾發(fā)表聲明稱，混合使用酒精和大麻會導(dǎo)致比單獨(dú)使用酒精或者大麻產(chǎn)生更嚴(yán)重的運(yùn)動障礙，造成更多惡性交通事故。雖然大麻和酒精的聯(lián)合使用引起的毒性強(qiáng)化已引起社會廣泛關(guān)注，但這種協(xié)同強(qiáng)化的神經(jīng)機(jī)制仍不清楚。

2022年9月15日，《Nature Metabolism》期刊在線發(fā)表了題為“Combined alcohol and cannabinoid exposure leads to synergistic toxicity by affecting cerebellar Purkinje cells ”的研究論文，該論文由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部熊偉教授課題組完成。該研究揭示了酒精和大麻素化合物靶向小腦浦肯野細(xì)胞突觸前的大麻素受體CB1R和突觸外的甘氨酸受體esGlyR從而協(xié)同導(dǎo)致運(yùn)動失調(diào)的神經(jīng)機(jī)制，并提出開發(fā)基于esGlyR的新型藥物，為臨床治療酒精和大麻濫用提供了新的思路。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)熊偉教授課題組長期與臨床緊密合作，綜合利用電生理膜片鉗、藥物篩選、神經(jīng)環(huán)路示蹤、小動物活體成像及質(zhì)譜分析等多學(xué)科研究手段，研究了大麻素對GlyR以及多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)控作用。迄今為止，在家族性驚厥、癲癇、運(yùn)動障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制、治療以及新藥研發(fā)等方面取得了系列重要研究成果（Nat Chem Biol, 2011;J Exp Med, 2012;Nat Neurosci, 2014;Neuropharmacology, 2018;iScience, 2019;JBC, 2020;FASEB J, 2020;Cell Reports, 2020），揭示了大麻素類化合物通過GlyR治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新機(jī)制。

在這篇最新的Nature Metabolism論文中，研究人員首先在小鼠模型上證實(shí)酒精和THC聯(lián)用可以導(dǎo)致比單獨(dú)使用二者更嚴(yán)重的運(yùn)動失調(diào)行為。隨后，研究人員通過c-fos核團(tuán)篩選發(fā)現(xiàn)小腦4/5Cb腦區(qū)的浦肯野細(xì)胞對酒精和大麻素的協(xié)同作用至關(guān)重要。經(jīng)過腦內(nèi)微注射及腦片電生理記錄分析，研究人員發(fā)現(xiàn)分布在浦肯野細(xì)胞突觸前的CB1受體和突觸外的esGlyR受體是酒精和大麻素發(fā)揮協(xié)同作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

此外，研究人員利用小動物成像、熒光探針以及質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)酒精可以加快THC進(jìn)入腦內(nèi)的速度，提示低劑量的酒精可以在很短的時間內(nèi)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，加速了THC穿過血腦屏障，進(jìn)一步增強(qiáng)了酒精和大麻素在腦內(nèi)的協(xié)同作用。通過對THC進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)了一種新型的大麻素類化合物DDT，這種化合物可以特異性的阻斷THC對esGlyR的增強(qiáng)作用，同時可以極大程度的治療酒精和大麻素協(xié)同導(dǎo)致的運(yùn)動失調(diào)行為。