壓力（應(yīng)激）神經(jīng)生物學(xué)研究的中心目標(biāo)之一是了解壓力源改變神經(jīng)回路功能以引發(fā)或加劇精神癥狀的機制。然而，盡管經(jīng)過幾十年的努力，針對壓力反應(yīng)的精神病藥物在很大程度上還是缺乏的。

近日，美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系Ashley L.Holloway和Talia N.Lerner在Trends in Neurosciences上發(fā)表文章，作者認(rèn)為，基于應(yīng)激反應(yīng)的精神疾病治療方法的臨床進展可能會受到應(yīng)激研究中“隱藏變量”的阻礙，包括行為研究設(shè)計（應(yīng)激源和結(jié)果測量）、個體變異性、性別差異以及身體應(yīng)激激素系統(tǒng)與內(nèi)源性晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律的相互作用。

1. 隱藏的變量會影響與壓力相關(guān)的行為和生理結(jié)果

許多精神障礙會因壓力而加劇，包括重度抑郁障礙（MDD）、物質(zhì)使用障礙（SUD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。因此，了解壓力反應(yīng)如何變得失調(diào)或適應(yīng)不良是推進精神病學(xué)的核心。參與應(yīng)對壓力的激素是大腦正常功能的基礎(chǔ)。皮質(zhì)醇——嚙齒類動物的皮質(zhì)酮——（CORT）是身體的主要“應(yīng)激”激素；即使在無壓力的條件下，它也會在全身循環(huán)，遵循有規(guī)律的晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律，這有助于調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和適應(yīng)性行為。通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的反饋可以控制應(yīng)激激素，使其在一天中起伏不定，并符合機體的需求[Fig.1]。

然而，研究設(shè)計中的“隱藏變量”會影響壓力反應(yīng)的測量，從而影響我們對壓力誘導(dǎo)的行為缺陷的神經(jīng)生物學(xué)機制的理解。

Figure 1 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能

2. 跨認(rèn)知領(lǐng)域剖析壓力引發(fā)的行為變化

在特定的行為測定中，將壓力誘導(dǎo)的變化定性為“類似疾病”（例如，“類似抑郁”或“類似焦慮”的行為）可能是有問題的。事實上，許多人類精神疾病是高度共病的，部分原因可能是壓力會導(dǎo)致各種認(rèn)知領(lǐng)域和相關(guān)神經(jīng)回路的變化。

關(guān)于壓力模型，所使用的壓力源類型、壓力暴露的持續(xù)時間和應(yīng)激結(jié)束點存在很大差異。許多行為測試結(jié)果并不能相互交叉預(yù)測。例如，在雄性C57BL/6J小鼠中，慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）誘導(dǎo)的社交回避行為不能預(yù)測高架十字迷宮和曠場檢測中焦慮相關(guān)行為的增加。另一個例子是，在雌性C57BL/6J小鼠中，慢性CORT處理在明暗箱實驗、高架十字迷宮或新奇攝食抑制中沒有效果，但它會損害蔗糖顆粒的尋求。

當(dāng)觀察到壓力對特定行為測試的影響時，仔細(xì)解釋表現(xiàn)變化的含義也很重要。作為標(biāo)準(zhǔn)接受的解釋可能并不總是正確的。例如，研究人員通常報告說，在蔗糖偏好測試中得分很低的嚙齒動物正在經(jīng)歷快感喪失（快感缺乏）。然而，這些嚙齒類動物也可能表現(xiàn)出新奇攝食抑制（hypoenophagia），或者可能無法學(xué)習(xí)和記憶甜味溶液的價值和位置，或者可能缺乏追求蔗糖的動機。在許多情況下，行為跟蹤的進步（例如，DeepLabCut）可以幫助仔細(xì)解剖行為，從而可以解剖行為微觀結(jié)構(gòu)。

在解釋操作行為時也會出現(xiàn)類似的問題，其中缺陷的產(chǎn)生可能有多種原因。例如，一種常見的動機操作性測試，即漸進比率任務(wù)，要求小鼠逐漸增加執(zhí)行某個動作以獲得獎勵的次數(shù)，直到它們達到一個“斷點”，在那里它們不愿意再努力工作。然而，累進比率任務(wù)將工作和時間混為一談：重復(fù)一個動作多次，除了涉及更多的工作外，還需要比單個動作更多的時間。因此，獎賞的時間差異可以解釋各組在累進比率任務(wù)上的差異。為了消除這種時間上的差異混淆，可以使用一項任務(wù)，其中單桿按壓會導(dǎo)致食物獎勵，但按壓桿所需的力會逐漸增加。

3. 處理個體行為的可變性

人類被診斷為精神障礙并不是基于他們所承受的壓力，而是基于他們出現(xiàn)的癥狀。不同的壓力源可以導(dǎo)致相同的診斷，而相同的壓力源會在不同的人身上引起不同的癥狀。壓力源可能會導(dǎo)致不同的結(jié)果，這取決于受試者之間的個體差異和對結(jié)果測量的實驗選擇。如圖所示[Fig.2]，由紫色象征的假定壓力源通常會導(dǎo)致快感缺乏（紫色輪廓），但一些人不受這種壓力源的影響（灰色輪廓），而另一些人則受到影響，但表現(xiàn)出不同的癥狀（黃色輪廓，焦慮）。圖中列出了關(guān)于壓力源、受試者和結(jié)果測量的“隱藏變量”，這些變量可能會影響壓力源與行為和神經(jīng)功能變化之間的明顯映射。

Figure 2 實驗設(shè)計的三個層面上的隱藏變量會影響壓力神經(jīng)生物學(xué)研究的明顯結(jié)果

4. 性別作為一個生物學(xué)變量

在臨床和臨床前研究中，人們越來越認(rèn)識到性別作為一個生物學(xué)變量的重要性。將性別納入壓力研究的論點尤其有力，因為壓力是一種眾所周知的神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險因素，診斷中存在性別差異。例如，女性比男性更有可能被診斷為MDD，而男性的精神分裂癥發(fā)病年齡比女性更早，陰性癥狀也比女性更突出。

在設(shè)計壓力研究的研究以將性別作為一個生物變量時，必須考慮所使用的行為范式是否可以應(yīng)用于所有性別。例如，CSDS是一種流行的成年應(yīng)激模式，用于雄性小鼠，但將這種應(yīng)激模式適應(yīng)于雌性小鼠是很困難的，因為雌性小鼠不會自然表現(xiàn)出相同類型的領(lǐng)土侵略。一些壓力模式，如慢性可變壓力，可以在兩性中使用，但需要不同的持續(xù)時間才能在男性和女性中得出相似的行為結(jié)果。

在動物研究中，雖然在每項研究中檢查性別對受試者的影響可能不是必要的或可行的，但研究人員在解釋近交系的性別差異是否適用于更具遺傳多樣性的人群時則應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。

5. 晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律紊亂是關(guān)鍵的隱藏變量

晝夜節(jié)律紊亂，包括飲食和睡眠模式的變化，是許多與壓力相關(guān)的精神疾病的關(guān)鍵癥狀，包括MDD和SUDs。此外，應(yīng)激激素受晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。CORT在清醒時達到峰值（人類的光周期開始，嚙齒動物的暗周期開始），并在整個清醒期內(nèi)下降。

除了晝夜節(jié)律之外，超晝夜節(jié)律會導(dǎo)致全天CORT的規(guī)則脈沖，并且可能是調(diào)節(jié)壓力持久影響的關(guān)鍵隱藏變量。遺傳變異可能導(dǎo)致不同嚙齒動物品系之間CORT釋放的晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律不同，這可能與應(yīng)激易感性有關(guān)。

總結(jié)

應(yīng)激神經(jīng)生物學(xué)研究對精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要。為了最好地確?；A(chǔ)應(yīng)激研究的可重復(fù)性，有必要設(shè)計實驗來闡明受特定壓力源影響的特定認(rèn)知領(lǐng)域。嚴(yán)格的實驗設(shè)計和對行為結(jié)果的仔細(xì)分析將有助于理解壓力如何影響特定的認(rèn)知過程，從而促進特定壓力誘導(dǎo)的行為障礙的治療方法的開發(fā)。行為跟蹤和機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域令人興奮的技術(shù)發(fā)展將有助于這些努力，因為它允許研究人員訪問行為微觀結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，并允許分析大型數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集可以適當(dāng)?shù)亟忉尰趥€人和性別的表現(xiàn)差異。

在考慮實驗設(shè)計時，從行為實驗到機制實驗，在應(yīng)激神經(jīng)生物學(xué)研究的各個方面，將性別作為一個生物學(xué)變量是至關(guān)重要的。未來的研究還需要考慮壓力如何與內(nèi)源性晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律相互作用。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.tins.2023.10.006

參考文獻

Holloway, Ashley L, and Talia N Lerner. “Hidden variables in stress neurobiology research.” Trends in neurosciences, S0166-2236(23)00247-3. 18 Nov. 2023, doi:10.1016/j.tins.2023.10.006

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：