近年來，膽道惡性腫瘤靶向治療藥物進(jìn)展迅速，要快于尚未有合適Biomarker的肝癌。且隨著TOPAZ-1研究的成功，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為膽道惡性腫瘤系統(tǒng)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。近期又獲得國(guó)內(nèi)審批通過。而在2023AACR大會(huì)上也公布了KeyNote966研究結(jié)果，即帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期膽道腫瘤的III期研究結(jié)果，也同步更新在Lancet期刊上，有著“小癌王”之稱呼的膽道腫瘤免疫治療逐步火熱起來。

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快 訊

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隨著免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療突破，既往化療和/或靶向治療時(shí)代難治性瘤種也接連獲得免疫突破。有著“小癌王”之稱的膽道腫瘤，逐步迎來TOPAZ-1、KeyNote-966研究的陽性結(jié)果，也接連在FDA獲得適應(yīng)批準(zhǔn)，也更加期待何時(shí)能夠在國(guó)內(nèi)獲批。2023年11月13日，藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤適應(yīng)癥在華獲批，意味著國(guó)內(nèi)BTC患者，一線系統(tǒng)治療也迎來了免疫治療時(shí)代，可喜可賀。

TOPAZ-1 研究丨2023 ESMO

與全球隊(duì)列一致，在中國(guó)注冊(cè)的患者中，與PBO+GC相比，D+GC顯示出具有臨床意義的OS和PFS益處。D+GC是可耐受的，代表了中國(guó)潛在的新一線BTC治療方案標(biāo)準(zhǔn)。

——TOPAZ-1 研究丨2023 AACR——

TOPAZ-1研究OS數(shù)據(jù)更新?晚期BTC?度伐利尤單抗+化療?

背景

晚期BTC是一種罕見的異質(zhì)性癌癥，預(yù)后較差。在對(duì)TOPAZ-1（NCT03875235）進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月11日）時(shí)，與PBO+GC相比，D+GC顯著改善了BTC晚期患者的OS（風(fēng)HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；

此次大會(huì)報(bào)告了TOPAZ-1更新的OS數(shù)據(jù)和安全性分析。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果

在數(shù)據(jù)截止日期（2022年2月25日），685名患者被隨機(jī)分為D+GC組（n=341）或PBO+GC（n=344）。隨訪中位時(shí)間為23.4個(gè)月（20.6-25.2）和 22.4個(gè)月（21.4-23.8）。

mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善mOS（

12.9月vs 11.3月

，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。

OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有預(yù)先指定的亞組中都是更為獲益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；復(fù)發(fā)，0.76 [0.49-1.20], 原發(fā)腫瘤位置（肝內(nèi)膽管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外膽管癌， 0.61 [0.41-0.91];?膽囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（腫瘤面積陽性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。

12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的OS率（D+GC vs PBO+GC）分別為54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。

3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件（D+GC vs PBO+GC）為：60.9% vs?63.5%；任何研究藥物導(dǎo)致研究終止的TRAE為：8.9% vs?11.4%

結(jié)論

與PBO相比，D+GC繼續(xù)顯示出具有臨床意義的獲益，在亞組分析中也是如此，并且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，其安全性可管理，進(jìn)一步支持D+GC作為晚期BTC患者的新一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

——柳葉刀丨KN966研究——

BTC是僅次于肝細(xì)胞癌的第二常見原發(fā)性肝癌，占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的2%。BTC根據(jù)其解剖起源分為肝內(nèi)（iCCA）、肝門周圍或遠(yuǎn)端膽管癌以及膽囊癌。雖然總體而言，BTC是相對(duì)罕見腫瘤，約占整個(gè)消化道腫瘤的3%。但BTC治療手段有限，尤其是晚期BTC患者，系統(tǒng)治療方案還是以化療為主。

研究背景

由于大多數(shù)膽道腫瘤都有免疫抑制的微環(huán)境，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療效果有限。為了評(píng)估在吉西他濱和順鉑化療方案中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗相較于單純使用吉西他賓和順鉑化療方案能否改善晚期膽道癌癥患者的預(yù)后，開展了KEYNOTE966研究。

研究設(shè)計(jì)

KEYNOTE966研究是一項(xiàng)在全球175家醫(yī)學(xué)中心舉行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、III期臨床研究。主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括18歲以上成年患者，既往未經(jīng)治療，不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者。根據(jù)RECIST1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有可測(cè)量病灶，ECOG PS 0或1。符合條件的參與者被隨機(jī)分配（1:1）服用200 mg 帕博利珠單抗或安慰劑，每3周靜脈注射一次（最多35個(gè)周期），聯(lián)合吉西他濱（每3周第1天和第8天靜脈注射1000 mg/m2；無最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間）和順鉑（每3周第1天、第8天，靜脈注射25 mg/m2，最多8個(gè)周期）。本研究注冊(cè)于ClinicalTrials.gov，NCT04003636。

研究結(jié)果

Trial?profile

意向治療人群的總體生存率最終分析

在意向治療人群中用Kaplan-Meier估計(jì)的無進(jìn)展生存率首次中期分析

第一次中期分析時(shí)對(duì)意向治療人群的反應(yīng)總結(jié)

最終分析時(shí)，任一治療組中≥15%的參與者發(fā)生的任何原因的不良事件

2019年10月4日至2021年 6月8日，對(duì)1564名患者進(jìn)行了資格篩選，其中1069名患者被隨機(jī)分為帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑組（帕博利珠單抗組；n=533）或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和順鉑組（安慰劑組；n=536）。最終分析時(shí)的中位研究隨訪時(shí)間為25.6個(gè)月（IQR 21·7–30·4)。帕博利珠單抗組的中位總生存期為12.7個(gè)月（95%CI 11.5–13.6），而安慰劑組為10.9個(gè)月（9.9–11.6）（危險(xiǎn)比0.83[95%CI 0.72–0.95]；單側(cè)p=0.034[顯著性閾值，p=0.0200]）。在接受治療的人群中，帕博利珠單抗組529名參與者中的420人（79%）和安慰劑組534人中的400人（75%）的最大不良事件等級(jí)為3-4級(jí)；帕博利珠單抗組369名（70%）參與者和安慰劑組367名（69%）參與者出現(xiàn)了3至4級(jí)治療相關(guān)不良事件。帕博利珠單抗組有31名（6%）參與者和安慰劑組有49名（9%）參與者死于不良事件，其中帕博利珠單抗組中有8名（2%）和安慰劑組中有3名（1%）參與者死于治療相關(guān)不良事件。

研究結(jié)論

與吉西他濱和順鉑相比，在沒有任何新的安全信號(hào)的情況下，帕博利珠單抗加吉西他賓和順鉑，患者總體生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的、有臨床意義的改善。因此，對(duì)于既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或無法切除的膽道腫瘤患者，這是一種新的治療選擇。 接下來，我們?cè)倩仡櫹耇OPAZ-1的研究數(shù)據(jù)。

——BilT‐01 研究——

在全身化療或CTLA-4抗體中加入PD-1/PD-L1抗體，在多種實(shí)體瘤領(lǐng)域獲得一定療效的提升。Sahai等人[1]最近報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)（BilT‐01）, 主要研究化學(xué)免疫療法（包括抗PD‐1抗體，nivolumab）與聯(lián)合抗-PD‐1/CTLA‐4檢查點(diǎn)阻斷（使用nivolumab和ipilimumab）在晚期膽道腫瘤的治療效果。

?BilT‐01患者分組

研究方法

在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，招募的患者來自6個(gè)醫(yī)學(xué)中心，主要入選標(biāo)準(zhǔn)為：≥18歲的晚期BTC患者；既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療；ECOG PS 0-1。分為兩組，A組患者在第1天輸注納武利尤單抗（360mg），第1天和第8天輸注吉西他濱和順鉑，Q3W，持續(xù)治療6個(gè)月，隨后采用納武利尤單抗240mg Q2W 劑量進(jìn)行繼續(xù)治療；B組患者治療方案為：納武利尤單抗 240mg Q2W，伊匹木單抗 1mg/kg Q6W。

研究結(jié)果

患者基線和治療人群

75例隨機(jī)分組患者中，68例接受了治療（A組=35例，B組=33例）；女性占比51.5%，平均年齡為62.5歲；

在可評(píng)估人群中，6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）是主要研究結(jié)果，

A組為59.4%，B組為21.2%。

在接受任何治療的患者中，

A組的中位PFS和總生存率分別為6.6和10.6個(gè)月，B組分別為3.9和8.2個(gè)月。

最常見的與治療相關(guān)的3級(jí)及以上血液學(xué)不良事件是

34.3%（A組）

的

中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)不良反應(yīng)是疲勞（8.6%A組）和轉(zhuǎn)氨酶升高（9.1%B組）。

研究結(jié)論

在化療或ipilimumab中加入nivolumab并不能改善6個(gè)月的PFS。盡管兩組試驗(yàn)均未達(dá)到其主要終點(diǎn)，但化學(xué)免疫療法組的24個(gè)月生存率優(yōu)于單獨(dú)接受化療的歷史對(duì)照組，且與近期3期TOPAZ‐1試驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)相當(dāng)。

免疫毫無疑問，聯(lián)合化療已經(jīng)在BTC領(lǐng)域取得突破，而BTC的靶向治療進(jìn)展也迅速。

靶向藥物進(jìn)展

BTC亞型的基因突變，在很大程度上是重疊的，但iCCA的IDH1/2突變頻率很高（10-22%），在10-15%的患者中幾乎只發(fā)生FGFR2融合。靶向治療在ICC進(jìn)展緩慢，2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pemigatinib（FGFR1-3抑制劑，佩米替尼，Incyte公司研發(fā)）上市，開啟了ICC靶向治療的新時(shí)代。2022年3月，佩米替尼又獲NMPA批準(zhǔn)。但目前價(jià)格較貴，患者負(fù)擔(dān)壓力較重。但無疑也是ICC領(lǐng)域靶向治療的突破。

BTC的基因組異質(zhì)性

BTC靶向治療研究試驗(yàn)匯總

2023年V1版膽管癌NCCN指南也與時(shí)俱進(jìn)，對(duì)BTC的靶點(diǎn)突變頻率及相關(guān)靶向藥物進(jìn)展進(jìn)行了更新。

既往的晚期BTC系統(tǒng)治療，還是以吉西他濱為主的化療治療為主：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑。

免疫近年來在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破，但在BTC領(lǐng)域，進(jìn)展緩慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個(gè)評(píng)估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大會(huì)上公布了陽性結(jié)果外，在2022ASCO大會(huì)上發(fā)表了地區(qū)亞組分析和患者生活質(zhì)量結(jié)果。目前已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)和本次更新的NCCN指南的推薦。

?BTC系統(tǒng)治療時(shí)間軸

——總 結(jié)——

雖然總體而言，BTC是相對(duì)罕見腫瘤，約占整個(gè)消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌。 既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療方案：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個(gè)評(píng)估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。此次，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期BTC一線治療的III期研究獲得成功，帕博利珠單抗成為繼度伐利尤單抗之后，第二款獲得BTC適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。