撰文：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 敦敦

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》上的一篇綜述對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療自身免疫性疾病的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)[3]，重點(diǎn)分析了間充質(zhì)干細(xì)胞在I型糖尿病、干燥綜合征以及自身免疫性肝病等領(lǐng)域的臨床進(jìn)展。

該綜述認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞因其安全易獲取、高增殖能力和多向分化能力、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和再生潛能等優(yōu)點(diǎn)，在各種自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)和治療中發(fā)揮著重要作用。除此之外，低致瘤效應(yīng)和低免疫原性使其成為臨床治療各種疾病和再生治療的新興選擇。

80多種自身免疫性疾病帶來(lái)巨大影響

自身免疫性疾病是一類由于機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常而引發(fā)的疾病，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地攻擊自身的細(xì)胞或組織，導(dǎo)致組織器官損傷或衰竭，目前已知的自身免疫性疾病有80種左右[1]（具有代表性部分自身免疫性疾病見圖1[2]），約有8-10%的人群受到自身免疫性疾病的影響，極大影響患者的生存質(zhì)量，耗費(fèi)大量公共衛(wèi)生資源，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

自身免疫性疾病常用糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑等藥物控制病情，但長(zhǎng)期用藥會(huì)帶來(lái)一系列不良反應(yīng)，尋找新的臨床治療方法十分必要。近年來(lái)，基于干細(xì)胞治療自身免疫性疾病備受關(guān)注，其中，具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)功能的間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性疾病中展現(xiàn)出極佳的應(yīng)用前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

近年來(lái)，MSCs在難治性以及重癥自身免疫性疾病中顯示出其強(qiáng)大的治療潛力。MSCs治療自身免疫性疾病的確切分子機(jī)制尚未完全明確，但是多項(xiàng)研究表明，MSCs可以通過抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和功能、降低腫瘤壞死因子α的濃度，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量以及調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達(dá)等方式進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)；此外，MSCs可以分化為多個(gè)細(xì)胞譜系，如可被誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞[4]。

許多研究已經(jīng)評(píng)估了不同MSCs在治療多種自身免疫性疾病中的療效，以下針對(duì)原綜述中涉及的1型糖尿病、干燥綜合征和自身免疫性肝病三種疾病進(jìn)行概括總結(jié)。

01間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病

1型糖尿?。═1DM）是一種與T淋巴細(xì)胞相關(guān)的自身免疫性疾病，機(jī)體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞錯(cuò)誤性攻擊胰島β細(xì)胞，最終導(dǎo)致胰島素分泌不足。注射外源性胰島素是目前TIDM的一線治療方案，但是遠(yuǎn)不能控制其并發(fā)癥；此外，胰腺移植或者胰島移植也顯示出良好的治療效果，但是存在供體數(shù)量有限以及免疫排異反應(yīng)等問題。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明MSCs在T1DM的治療中具有巨大潛力。

目前臨床上有多項(xiàng)有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療TIMD的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（如下圖所示），涉及臍帶、脂肪、骨髓等多種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

在南京鼓樓醫(yī)院的一項(xiàng)臨床研究中，對(duì)53名T1DM患者靜脈輸注同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），在3個(gè)月后重復(fù)輸注一次，并進(jìn)行了為期1年的隨訪[5]。

結(jié)果顯示，MSC治療組的完全緩解率為40.7%，約為對(duì)照組的2.5倍，并且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖為治療前后患者的空腹和餐后C肽水平，C肽水平能準(zhǔn)確反映胰島細(xì)胞的胰島素分泌水平。A、C為對(duì)照組，B、D為MSC治療組，F(xiàn)CP表示空腹C肽水平，PCP表示餐后C肽水平）。

02間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合征

干燥綜合征（SS）是一種以唾液腺和淚腺等外分泌腺體受累的自身免疫性疾病，其主要特征是口干、眼干以及關(guān)節(jié)疼痛等。目前SS的主要治療方式為對(duì)癥的藥物治療和系統(tǒng)性治療。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抑制多種免疫細(xì)胞的分化和增殖、抑制炎癥因子的產(chǎn)生以及抗體分泌等免疫調(diào)節(jié)特性，目前間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種治療SS的新方法。

在一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)24名SS患者靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪[6]。結(jié)果顯示，通過移植UC-MSCs，患者的干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（SSDAI）和視覺模擬量表（VAS）評(píng)分得到顯著改善，唾液流速增加，并且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)干燥綜合征有良好的治療效果。

03間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性肝病

自身免疫性肝?。ˋILD）是由免疫系統(tǒng)功能障礙引起的一類慢性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及重疊綜合癥。不同疾病的治療方案不同，主要以皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及熊去氧膽酸為主，長(zhǎng)期治療有較多不良反應(yīng)且停藥后易復(fù)發(fā)。

在一項(xiàng)研究中，10名PBC患者接受了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）移植[7]。在12個(gè)月的隨訪期間，患者的生活質(zhì)量得到了提高，患者肝損傷生化標(biāo)志物如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）水平較治療前顯著降低，并且未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

小結(jié)：

近年來(lái)，不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)被應(yīng)用到多種自身免疫性疾病的臨床研究中，涉及的病種包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、干燥綜合征等等，并取得了較多的成果。不過MSCs治療自身免疫性疾病在臨床應(yīng)用尚處于初期階段，其治療機(jī)制、在臨床應(yīng)用中MSCs的來(lái)源、劑量、輸注頻次等關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍需進(jìn)一步探討。相信未來(lái)在間充質(zhì)干細(xì)胞的助力下，自身免疫性疾病患者有望迎來(lái)更加有效的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

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