? ? ? ?今天介紹的病毒是正痘病毒(Orthopoxvirus)的典型代表——天花病毒(Variola Virus/VARV)。它是最危險(xiǎn)的核質(zhì)大DNA病毒(NCLDV)，誰(shuí)說(shuō)核質(zhì)大DNA病毒不危險(xiǎn)呢？

簡(jiǎn)介

? ? ? ? ?天花病毒(Variola Virus/VARV)屬于痘病毒家族的正痘病毒(Orthopoxvirus)，她是天花的罪魁禍?zhǔn)住?/span>

? ? ? ? 天花病毒是一種大的磚形病毒，其大約長(zhǎng)302至350納米，寬244至270納米，其雙鏈DNA基因組由185578個(gè)堿基對(duì)(代表毒株：India-1967)組成，病毒DNA兩端各有一個(gè)發(fā)夾環(huán)。兩種經(jīng)典的天花病毒是大天花和小天花。

? ? ? ?四個(gè)正痘病毒引起人類(lèi)感染：天花病毒、痘苗病毒、牛痘病毒和猴痘病毒。雖然靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和其他動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中被證實(shí)可以被天花病毒感染，但天花病毒只感染人類(lèi)。痘苗病毒、牛痘病毒和猴痘病毒可以感染自然的人和其他動(dòng)物。

? ? ? ? 通過(guò)多種傳染性形式具有多種感染形式，痘病毒的生命周期是復(fù)雜的，具有不同的細(xì)胞進(jìn)入機(jī)制。痘病毒在DNA病毒中是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中復(fù)制而不是在細(xì)胞核。痘病毒生產(chǎn)出多種未被其他DNA病毒產(chǎn)生的專(zhuān)用蛋白質(zhì)，其中最重要的是，其是病毒相關(guān)的DNA依賴(lài)性RNA聚合酶。

? ? ? ?雙膜病毒和單膜病毒都具有傳染性。病毒包膜由含有病毒特異性多肽的改性的高爾基膜制成。無(wú)論是大天花，或者小天花，她們的感染都可以引發(fā)對(duì)天花病毒的有效免疫。

病毒的傳染

? ? ? ??通過(guò)吸入空氣傳播的天花病毒，通常是由受感染者的口腔、鼻腔或咽部黏膜表達(dá)的飛沫。它主要通過(guò)與感染者長(zhǎng)時(shí)間面對(duì)面接觸傳播，通常在1.8米(6英尺)的距離內(nèi)，但也可能通過(guò)直接接觸被感染的體液或被污染的物體(污染物)，如床上用品或衣服傳播。天花很少通過(guò)建筑物、公共汽車(chē)和火車(chē)等封閉環(huán)境中空氣中的病毒傳播該病毒可穿過(guò)胎盤(pán)，但先天性天花的發(fā)病率相對(duì)較低天花在前驅(qū)期沒(méi)有明顯的傳染性，病毒脫落通常延遲到出現(xiàn)皮疹，這往往伴隨著口腔和咽部的病變。病毒可在整個(gè)疾病過(guò)程中傳播，但這最常發(fā)生在皮疹的第一周，此時(shí)大多數(shù)皮膚損害是完整的當(dāng)皮損上結(jié)痂形成時(shí)，傳染性在7至10天內(nèi)減弱，但感染者在最后一個(gè)天花結(jié)痂脫落之前仍具有傳染性

? ? ? ? 天花具有高度傳染性，但通常比其他病毒性疾病傳播速度慢，傳播范圍小，這可能是因?yàn)閭鞑バ枰芮薪佑|，而且在皮疹出現(xiàn)后才會(huì)發(fā)生?？偢腥韭室彩芨腥酒诔掷m(xù)時(shí)間短的影響。在溫帶地區(qū)，天花感染人數(shù)在冬季和春季最高。在熱帶地區(qū)，季節(jié)變化不明顯，全年均有發(fā)病天花感染的年齡分布取決于獲得性免疫。疫苗免疫能力隨時(shí)間下降，可能在30年內(nèi)喪失目前尚不知道天花是由昆蟲(chóng)或動(dòng)物傳播的，也沒(méi)有無(wú)癥狀的攜帶者狀態(tài)。

? ? ? ? 天花病毒一旦吸入，就會(huì)侵入口腔、喉嚨和呼吸道的粘液膜。從那里，它遷移到區(qū)域淋巴結(jié)并開(kāi)始繁殖。在最初的生長(zhǎng)階段，病毒似乎從一個(gè)細(xì)胞移動(dòng)到另一個(gè)細(xì)胞，但大約在第12天，受感染細(xì)胞發(fā)生了廣泛的溶解，病毒可以在血液中大量發(fā)現(xiàn)，這種情況稱(chēng)為病毒血癥。這導(dǎo)致了脾臟、骨髓和淋巴結(jié)的第二波增殖。

? ? ? ? 天花病毒的宿主細(xì)胞有輔助T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞、殺手T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞。但天花病毒最喜歡在上皮細(xì)胞內(nèi)繁殖，形成膿皰。

病毒進(jìn)化史

? ? ? ?天花出現(xiàn)的日期尚未確定。它很可能是在68000到16000年前從一種陸地非洲嚙齒動(dòng)物病毒進(jìn)化而來(lái)的數(shù)據(jù)的大范圍是由于校準(zhǔn)分子鐘所用的記錄不同。其中一個(gè)分支是天花主要毒株(臨床上更嚴(yán)重的天花形式)，它在400到1600年前從亞洲傳播開(kāi)來(lái)。第二個(gè)分支包括來(lái)自美洲大陸的Alastrim小分支(一種表型溫和的天花)和來(lái)自西非的分離株，后者從距今1400年到6300年之間的一個(gè)祖先菌株中分離出來(lái)。這個(gè)枝至少在800年前進(jìn)一步分化成兩個(gè)亞枝

? ? ? ? 另一項(xiàng)估計(jì)認(rèn)為天花病毒與非洲沙鼠痘病毒(Taterapox)的分離發(fā)生在3000到4000年前這與考古學(xué)和歷史證據(jù)一致，認(rèn)為天花是一種人類(lèi)疾病，表明其起源相對(duì)較近。如果假設(shè)變異率與皰疹病毒相似，那么天花病毒與非洲沙鼠痘病毒的變異日期估計(jì)為5萬(wàn)年前雖然這與其他公布的估計(jì)一致，但它表明，考古和歷史證據(jù)是非常不完整的。需要更好地估計(jì)這些病毒的突變率。

? ? ? ? 對(duì)1650年前后的一株菌株的檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該菌株是目前已測(cè)序的其他菌株的基礎(chǔ)這種病毒的突變率可以用分子鐘很好地模擬出來(lái)。品種多樣化只發(fā)生在18和19世紀(jì)。

診斷

? ? ? ?普通天花的臨床定義是:在沒(méi)有其他明顯原因的情況下，急性起病發(fā)熱等于或大于38.3°C(101°F)，隨后在發(fā)展的同一階段出現(xiàn)以堅(jiān)硬的深層水皰或膿皰為特征的皮疹當(dāng)觀察到一個(gè)臨床病例時(shí)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確認(rèn)了天花。

? ? ? ?顯微鏡下，痘病毒產(chǎn)生特征性的細(xì)胞質(zhì)包涵體，其中最重要的被稱(chēng)為瓜涅里包涵體，是病毒復(fù)制的位點(diǎn)。在蘇木精和伊紅染色的皮膚活檢中，瓜涅里包涵體很容易被識(shí)別，并呈現(xiàn)為粉紅色斑點(diǎn)。它們幾乎在所有的痘病毒感染中都能發(fā)現(xiàn)，但瓜涅里包涵體的缺失不能用來(lái)排除天花的可能性通過(guò)膿皰、膿液或結(jié)痂的電子顯微鏡檢查，也可迅速診斷正痘病毒感染。所有正痘病毒在電子顯微鏡下表現(xiàn)出相同的磚狀病毒粒子。如果發(fā)現(xiàn)具有典型皰疹病毒形態(tài)的顆粒，將消除天花和其他正痘病毒感染。

? ? ? ? 天花病毒的最終實(shí)驗(yàn)室鑒定涉及將病毒種在絨毛膜尿囊膜(雞胚的一部分)上，并在規(guī)定的溫度條件下檢查由此產(chǎn)生的麻袋病變采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)分析對(duì)菌株進(jìn)行鑒定。血清學(xué)試驗(yàn)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，測(cè)量天花病毒特異性免疫球蛋白和抗原也被發(fā)展，以協(xié)助診斷感染

? ? ? ?在根除后的時(shí)代，水痘通常被誤認(rèn)為是天花。水痘和天花可以用幾種方法區(qū)分。與天花不同，水痘通常不會(huì)影響手掌和腳掌。此外，由于膿皰出疹的時(shí)間不同，水痘膿皰的大小也不同：天花膿皰的大小幾乎相同，因?yàn)椴《咀饔玫倪M(jìn)展更為均勻。在評(píng)估疑似天花病例時(shí)，可用多種實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)水痘

預(yù)防

? ? ?? 最早用于預(yù)防天花的程序是接種小天花(在引入天花疫苗后稱(chēng)為天花接種，以避免可能的混淆)，這可能早在這種做法傳入歐洲之前就在印度、非洲和中國(guó)發(fā)生了接種起源于印度的觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)，因?yàn)楹苌儆泄盆笳Z(yǔ)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)描述了接種的過(guò)程早在10世紀(jì)晚期，中國(guó)就有了預(yù)防天花的接種記錄，這一程序在16世紀(jì)的明朝被廣泛使用如果接種成功，對(duì)天花產(chǎn)生了持久的免疫力。因?yàn)檫@個(gè)人感染了天花病毒，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的感染，這個(gè)人可能會(huì)把天花傳染給其他人。天花接種死亡率為0.5~2%，大大低于感染天花病毒20~30%的死亡率。1700年，倫敦皇家學(xué)會(huì)收到了兩份關(guān)于中國(guó)接種實(shí)踐的報(bào)告；一個(gè)是Martin Lister博士，他收到了東印度公司駐中國(guó)員工的報(bào)告，另一個(gè)是Clopton Havers的報(bào)告。

? ? ? ? 瑪麗·沃特利·蒙塔古女士在奧斯曼帝國(guó)逗留期間觀察了天花接種，在她的信件中詳細(xì)描述了這種做法，并在1718年返回英國(guó)時(shí)熱情地推廣了這一做法根據(jù)伏爾泰(1742)的說(shuō)法，土耳其人從鄰近的切爾卡西亞獲得了接種的方法。伏爾泰并沒(méi)有推測(cè)切爾克斯人的技術(shù)是從哪里來(lái)的，盡管他報(bào)告說(shuō)中國(guó)人已經(jīng)使用了“幾百年”1721年，科頓·馬瑟和他的同事在波士頓為數(shù)百人接種疫苗，引發(fā)了爭(zhēng)議。1796年，英國(guó)鄉(xiāng)村格洛斯特郡伯克利的一名醫(yī)生愛(ài)德華·詹納(Edward Jenner)發(fā)現(xiàn)，給人接種牛痘病斑上的物質(zhì)就能產(chǎn)生天花免疫力。牛痘是一種與天花病毒屬同一科的痘病毒。詹納將用于接種的材料稱(chēng)為“疫苗”，這個(gè)詞的詞根是“vacca”，在拉丁語(yǔ)中是牛的意思。這種方法比天花接種安全得多，而且不涉及天花傳播的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防天花的疫苗很快在世界各地推廣開(kāi)來(lái)。在19世紀(jì)，用于天花疫苗接種的牛痘病毒被痘苗病毒所取代。牛痘、痘苗和天花屬于同一家族，但在基因上不同于兩者。痘苗病毒的起源以及它是如何進(jìn)入疫苗的還不清楚

治療

? ? ? ? 在接觸天花三天內(nèi)接種天花疫苗將預(yù)防或顯著減輕絕大多數(shù)人的天花癥狀的嚴(yán)重性。在接觸后4到7天接種疫苗可以提供一定的預(yù)防疾病的保護(hù)或可能減輕疾病的嚴(yán)重程度除接種疫苗外，天花的治療主要是支持性的，如傷口護(hù)理和感染控制、液體治療和可能的呼吸機(jī)輔助。扁平型和出血性天花采用與治療休克相同的治療方法，如液體復(fù)蘇。半合流型和合流型天花患者的治療問(wèn)題可能與大面積皮膚燒傷患者相似。

? ? ? 2018年7月，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了Tecovirimat，這是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療天花的藥物。自上次大規(guī)模天花流行以來(lái)，抗病毒治療已經(jīng)有所改進(jìn)，研究表明，抗病毒藥物西多福韋可能是一種有用的治療藥物。該藥物必須靜脈注射，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟毒性。

? ? ? ?ACAM2000是Acambis開(kāi)發(fā)的天花疫苗。2007年8月31日，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)該藥物在美國(guó)使用。它含有活痘苗病毒，是從早期疫苗Dryvax中使用的同一株克隆的。Dryvax病毒是在犢牛皮膚和凍干后培養(yǎng)的，acam2000病毒是在非洲綠猴的腎臟上皮細(xì)胞(Vero細(xì)胞)中培養(yǎng)的。療效和不良反應(yīng)發(fā)生率與Dryvax相似，美國(guó)公眾通常無(wú)法獲得這種疫苗；然而，它在軍隊(duì)中使用，并在國(guó)家戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備中維護(hù)。

? ? ? ?2021年6月，Brincidofovir在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療天花病毒引起的人類(lèi)天花疾病。

預(yù)后

? ? ? ?小天花的死亡率約為1%，而大天花的死亡率約為30%。

? ? ? ?普通型融合的死亡率約為50-75%，普通型半融合的死亡率約為25-50%，在皮疹離散的情況下，病死率低于10%。1歲以下兒童的總死亡率為40-50%。出血性和扁平型的死亡率最高。扁平型或晚期出血性天花的致死率為90%或更高，早期出血性天花的致死率接近100%小天花病死率為1%或更低沒(méi)有證據(jù)表明有慢性或反復(fù)感染天花病毒在接種過(guò)天花疫苗的人群中，這種情況極其罕見(jiàn)，但致命性較低，一個(gè)病例系列顯示66.7%的死亡率。

? ? ? ? 在普通天花致命病例中，死亡通常發(fā)生在發(fā)病10-16天之間。天花的死亡原因尚不清楚，但目前已知感染涉及多個(gè)器官。循環(huán)免疫復(fù)合物、壓倒性的病毒血癥或不受控制的免疫反應(yīng)可能是促成因素在早期出血性天花中，死亡發(fā)生在發(fā)熱后6天左右。早期出血性病例的死亡原因通常是由于心力衰竭和肺水腫。在晚期出血病例中，高且持續(xù)的病毒血癥、嚴(yán)重的血小板損失和免疫反應(yīng)差常被認(rèn)為是導(dǎo)致死亡的原因扁平天花的死亡模式與燒傷相似，會(huì)失去液體、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)，并出現(xiàn)暴發(fā)性膿毒癥。

并發(fā)癥

? ? ? ? 天花的并發(fā)癥通常發(fā)生在呼吸系統(tǒng)，從單純性支氣管炎到致命的肺炎不等。呼吸道并發(fā)癥往往發(fā)生在疾病的第8天左右，可由病毒或細(xì)菌引起。繼發(fā)性皮膚細(xì)菌感染是相對(duì)少見(jiàn)的天花并發(fā)癥。發(fā)生這種情況時(shí)，發(fā)燒通常保持高熱。

? ? ? ?其他并發(fā)癥包括腦炎(每500名患者中就有1名)，這在成人中更常見(jiàn)，可能導(dǎo)致暫時(shí)殘疾;永久的凹痕，尤其是在臉上;眼部并發(fā)癥(占所有病例的2%)。膿皰可在眼瞼、結(jié)膜和角膜上形成，導(dǎo)致結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹膜炎、虹膜睫狀體炎和視神經(jīng)萎縮等并發(fā)癥。大約35-40%的眼睛因角膜炎和角膜潰瘍而失明。出血性天花可引起結(jié)膜下和視網(wǎng)膜出血。在患有天花的兒童中，2-5%的病毒粒子到達(dá)關(guān)節(jié)和骨骼，導(dǎo)致天花骨髓炎。骨性病變是對(duì)稱(chēng)的，最常見(jiàn)于肘部、腿部，特征性的導(dǎo)致骨骺分離和明顯的骨膜反應(yīng)。腫脹的關(guān)節(jié)限制了活動(dòng)，關(guān)節(jié)炎可能導(dǎo)致肢體畸形、強(qiáng)直、骨骼畸形、連枷關(guān)節(jié)和粗短的手指。

? ? ? ?65-80%的幸存者身上都有很深的凹痕，最明顯的是在臉上。

消滅天花

??? ? ??最后一例自然發(fā)生的天花病例是在1977年10月診斷出來(lái)的，世界衛(wèi)生組織(WHO)在1980年證實(shí)全球根除了這種疾病感染。

? ? ? ?感染天花病毒后，死亡的風(fēng)險(xiǎn)約為30%，嬰兒的比例更高。通常那些幸存的人皮膚上有廣泛的疤痕，有些人失明。感謝牛痘！感謝痘苗病毒！

? ? ? ? 天花也是在世界范圍內(nèi)被人類(lèi)消滅的兩種傳染病之一，第二種是牛瘟(Rinderpest)，她的病原體是牛瘟病毒(Rinderpest Morbillivirus)，這是一種與麻疹病毒有親緣關(guān)系的病毒。