來源??TMR Publishing Group作者??Traditional Medicine Research 編輯部???

青藤堿，是一種來自清風(fēng)藤干燥根莖的異喹啉類生物堿（圖1），其分子結(jié)構(gòu)類似于嗎啡。青藤堿具有廣泛的藥理活性，包括抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤和免疫抑制作用。在過去的幾十年里，青藤堿用于臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，與常用的非甾體抗炎藥相比，青藤堿對(duì)心血管和胃腸道的副作用更少。此外，青藤堿還具有腎臟保護(hù)作用，多用于移植免疫學(xué)研究。但是青藤堿具有半衰期短、療效低、給藥劑量大的缺點(diǎn)，限制了其的臨床應(yīng)用。然而，由于炎癥和免疫反應(yīng)中復(fù)雜的分子機(jī)制和病理特征，其確切的抗炎和免疫機(jī)制尚不清楚。本文綜述了近年來青藤堿在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和器官移植排斥反應(yīng)中的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。從細(xì)胞因子誘導(dǎo)、信號(hào)通路調(diào)節(jié)和免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)三個(gè)方面，詳細(xì)介紹了其抗炎和免疫抑制作用的分子藥理機(jī)制。此外，還對(duì)今后的研究提出了一些關(guān)注和挑戰(zhàn)，對(duì)青藤堿作為醫(yī)藥資源的深入開發(fā)利用具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

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青藤堿的抗炎和免疫活性

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA是一種以慢性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但一般認(rèn)為它與自身免疫網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂有關(guān)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞持續(xù)激活。研究表明，青藤堿穴位敷對(duì)RA有良好的治療效果。此外，青藤堿對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型血管生成有抑制作用。同時(shí)，青藤堿還可以改善膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜細(xì)胞增生和滑膜腫脹，從而顯著改善了RA的關(guān)節(jié)病理?yè)p傷。此外，青藤堿可調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12p40、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、表皮生長(zhǎng)蛋白-2、M-CSF、趨化因子(C-X-C基序)配體1和RANTES分泌抑制RA進(jìn)展。

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呼吸道炎癥

支氣管哮喘是一種由多種免疫細(xì)胞引起的慢性氣道炎癥引起的高反應(yīng)性疾病。研究表明，青藤堿以劑量依賴性的方式降低了哮喘小鼠平滑肌厚度、粘液腺肥厚、杯狀細(xì)胞增生、膠原沉積和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)。青藤堿也能顯著抑制了哮喘小鼠肺組織中丙二醛的產(chǎn)生和髓過氧化物酶活性。此外，變應(yīng)性鼻炎(AR)是一種鼻黏膜的慢性變應(yīng)性氣道疾病。此外，發(fā)現(xiàn)青藤堿通過降低AR小鼠模型中的嗜酸性粒細(xì)胞、抗卵清蛋白特異性IgE和IL-4水平，可有效改善AR癥狀。因此，Sin對(duì)支氣管哮喘和AR等呼吸系統(tǒng)炎癥有顯著影響。

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神經(jīng)性炎癥

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前現(xiàn)有的藥物還不能很好地控制它。神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是癲癇的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿降低了癲癇發(fā)生率，增加了癲癇發(fā)作潛伏期。同時(shí)，青藤堿可以阻斷海馬神經(jīng)元的損傷，減少空間學(xué)習(xí)和記憶損失。此外，青藤堿對(duì)大鼠NLRP1炎癥復(fù)合物和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生有抑制作用。值得注意的是，小膠質(zhì)細(xì)胞極化在腦出血后的神經(jīng)炎癥中起著重要的作用。此外，青藤堿是通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M2表型和抑制MMP-3/9的表達(dá)來保護(hù)腦功能，這是一種很有前途的神經(jīng)炎癥治療策略。

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消化系統(tǒng)炎癥

潰瘍性結(jié)腸炎是一種主要的臨床消化系統(tǒng)疾病，與自身免疫性功能障礙相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可顯著抑制DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型的疾病活動(dòng)性指數(shù)，改善結(jié)腸組織學(xué)損傷。此外，Sin顯著下調(diào)TNF-α、IL-6和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平，促進(jìn)Nrf2、血紅素加氧酶-1和NQO-1的表達(dá)，提示Nrf2/NQO-1可能是結(jié)腸炎治療的關(guān)鍵信號(hào)通路。此外，Sin還顯著降低了小鼠結(jié)腸炎模型中TLR4、MyD88、NF-κBp65和促炎細(xì)胞因子的劑量依賴性表達(dá)，提示Sin可能調(diào)節(jié)炎癥性腸病的TLR/NF-κB信號(hào)通路。因此，Sin在消化系統(tǒng)炎癥中起著重要的治療作用。

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器官移植排斥反應(yīng)

青藤堿也對(duì)器官移植排斥反應(yīng)的潛在治療效果。青藤堿與環(huán)孢霉素聯(lián)合使用可有效保護(hù)腎移植大鼠。同樣，青藤堿可顯著延長(zhǎng)高危角膜移植物大鼠的存活時(shí)間，且青藤堿聯(lián)合環(huán)孢霉素A具有較好的治療效果。因此，青藤堿可作為免疫抑制劑的輔助劑治療急性或慢性移植排斥反應(yīng)。

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其他治療效果

青藤堿對(duì)非肥胖糖尿病小鼠1型糖尿病的影響，發(fā)現(xiàn)青藤堿顯著降低了糖尿病發(fā)病率，改善了糖耐量。同時(shí)，青藤堿可以降低胰腺血清IFN-γ和IL-2水平。結(jié)果提示，青藤堿可能對(duì)非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病發(fā)展有預(yù)防作用。此外，青藤堿可降低血清肌酐和血尿素氮水平，抑制腎小管細(xì)胞凋亡，從而減輕缺血再灌注誘導(dǎo)小鼠腎損傷的炎癥反應(yīng)。

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青藤堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫、造血、細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)等多種功能。根據(jù)其對(duì)炎癥的影響，大量研究表明，青藤堿通過調(diào)節(jié)不同細(xì)胞因子的水平來發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。

促炎細(xì)胞因子?促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，包括TNF-α、血清素（5-羥色胺）和大多數(shù)白細(xì)胞介素。青藤堿可有效抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、p-p38和p-NF-κB增加，平衡抗氧化劑和解毒酶。此外，青藤堿還可以顯著抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，且呈劑量依賴性。此外，青藤堿顯著降低了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和COX2的表達(dá)量，表明青藤堿可能通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮抗炎作用。

抗炎細(xì)胞因子?抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞和單核細(xì)胞的生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可以顯著下調(diào)血清抗ova特異性IgE和IL-4，增加血清和鼻黏膜TGF-β的表達(dá)。提示青藤堿對(duì)AR的免疫抑制作用可能與TGF-β誘導(dǎo)有關(guān)。

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信號(hào)通路調(diào)控Nrf2通路

Nrf2是調(diào)節(jié)氧化/還原平衡和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。青藤堿作為Nrf2的激活劑，降低了Nrf2抑制劑Keap1，從而顯著提高Nrf2水平，發(fā)揮抗炎作用。此外，青藤堿可以通過調(diào)節(jié)Nrf2的來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M1/M2極化，抑制IκBα的磷酸化和NF-κB的核易位。此外，青藤堿可以促進(jìn)Nrf2從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的易位以及Nrf2介導(dǎo)的反轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制炎癥和氧化應(yīng)激。綜上所述，青藤堿通過激活Nrf2來抑制炎癥和氧化應(yīng)激。

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絲裂原活化蛋白激酶途徑

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)通路，包括ERKs、JNKs和p38 MAPKs。青藤堿不僅能抑制LPS誘導(dǎo)的IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)，還能通過下調(diào)miRNA-101促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1的表達(dá)，從而阻斷JNK信號(hào)通路在體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用。結(jié)果表明，MAPK信號(hào)通路在青藤堿治療關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮了重要作用。

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Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑

Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路可快速將信號(hào)從細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核，廣泛參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、炎癥等各種生理和病理過程。青藤堿顯著抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的磷酸化。進(jìn)一步研究表明，多巴胺D2受體或αB-晶體蛋白敲低可明顯拮抗青藤堿依賴性對(duì)STAT3的抑制作用。此外，我們發(fā)現(xiàn)青藤堿增強(qiáng)了CRYAB與STAT3的相互作用，從而表現(xiàn)出神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)特征。

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α7煙堿乙酰膽堿受體途徑

α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChR)是一種神經(jīng)元乙酰膽堿受體，在抗炎途徑中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)青藤堿可以通過激活PI3K/Akt/mTOR通路，從而特異性增強(qiáng)血管活性腸多肽的產(chǎn)生。此外，青藤堿可降低α7nAChR的表達(dá)和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用。青藤堿還可以通過靶向α7nAChR抑制CD14/TLR4的表達(dá)，從而降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平。

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微粒體前列腺素E合酶-1通路

微粒體前列腺素E合酶-1(mPGES-1)是一種很有前途的抗炎靶點(diǎn)，沒有由非甾體抗炎藥物引起的不良反應(yīng)。青藤堿可以選擇性地降低mPGES-1的表達(dá)，降低前列腺素(PG)E2水平，而不影響PGI2和血栓素a2的合成。此外，青藤堿還可以阻斷NF-κB與DNA的結(jié)合，從而抑制mPGES-1的表達(dá)，這為抗炎藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的方向。

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免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和T輔助型17細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)作為T細(xì)胞的一個(gè)子集，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。T輔助性17型細(xì)胞(Th17細(xì)胞)可產(chǎn)生IL-17，有效介導(dǎo)中性粒細(xì)胞動(dòng)員的刺激過程，從而介導(dǎo)炎癥前反應(yīng)。Treg和Th17細(xì)胞數(shù)量之間的平衡與自身免疫性疾病高度相關(guān)。研究表明青藤堿增加了Treg細(xì)胞頻率，而降低了Th17細(xì)胞頻率。進(jìn)一步研究表明，青藤堿可能是一種潛在的AhR激動(dòng)劑。由此可見，青藤堿可通過AhR調(diào)控Treg細(xì)胞的功能，使其抗關(guān)節(jié)炎作用為。

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樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(DCs)是最重要的抗原提呈細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞可分成熟樹突狀細(xì)胞和未成熟樹突狀細(xì)胞。成熟的樹突狀細(xì)胞對(duì)異體T淋巴細(xì)胞高度敏感，對(duì)移植排斥反應(yīng)至關(guān)重要；未成熟的樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)異基因淋巴細(xì)胞低應(yīng)答，降低T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)

青藤堿可以滅活DC2.4細(xì)胞，減少DC炎癥因子的分泌。此外，在腎移植前使用青藤堿可顯著抑制供體來源的樹突狀細(xì)胞成熟，導(dǎo)致腎移植后受體脾臟Treg細(xì)胞增加。綜上所述，青藤堿可以在同種異體移植前調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞，從而增加對(duì)同種異體移植的免疫耐受。

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研究的問題和挑戰(zhàn)

作為清風(fēng)藤主要活性成分。青藤堿已被證明是一種很有前途的免疫調(diào)節(jié)劑，用于各種炎癥疾病的治療。雖然近年來，青藤堿的研究取得了一些進(jìn)展，但仍有一些問題需要進(jìn)一步研究。值得注意的是，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的抗炎和免疫抑制信號(hào)通路，但直接藥理靶點(diǎn)的識(shí)別仍然缺乏。因此，建議進(jìn)一步探討青藤堿在體內(nèi)抗炎和免疫抑制作用的潛在分子靶點(diǎn)，揭示青藤堿在體內(nèi)的潛在藥理機(jī)制，指導(dǎo)其臨床精準(zhǔn)用藥。

此外，雖然青藤堿具有廣泛的藥理活性，但臨床劑量仍然很高，會(huì)導(dǎo)致一些副作用。因此，有必要推進(jìn)青藤堿毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。因此，將青藤堿作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并結(jié)合活性篩選，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一些高效、低毒的青藤堿衍生物，從而促進(jìn)未來青藤堿的發(fā)展。事實(shí)上，關(guān)于青藤堿的結(jié)構(gòu)修飾和衍生物的抗炎活性篩選已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)研究。例如，有研究在3個(gè)小鼠炎癥模型中檢測(cè)了6種青藤堿衍生物的抗炎活性，篩選出抗炎藥候選S1a。此外，這些合成的青藤堿衍生物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，目前的青藤堿藥物主要包括片劑、注射劑、膠囊和貼片，但低吸收需要進(jìn)一步開發(fā)新的藥物劑型。

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結(jié)論

青藤堿具有廣泛的生物學(xué)作用，如抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗腫瘤等。本文綜述了青藤堿的抗炎和免疫藥理機(jī)制，包括青藤堿在RA、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和器官移植排斥反應(yīng)中的藥理作用，以及相關(guān)的分子信號(hào)通路（圖2）。這些內(nèi)容可為今后青藤堿的藥理機(jī)制和治療靶點(diǎn)的研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，促進(jìn)青藤堿治療炎癥和自身免疫性疾病的創(chuàng)新藥物開發(fā)。

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Zhou XQ, Zeng KW. Advances in anti-inflammatory and immunoregulatory mechanisms of sinomenine. Tradit Med Res.2021;6(1):6.doi:10.53388/TMR20200814194


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