依然茹毛飲血的社會(huì)叢林法則：朋友的朋友不一定是朋友，敵人的敵人一定是朋友。

——雙抗賽道快訊——

近日，強(qiáng)生旗下楊森公司已啟動(dòng)一項(xiàng)國(guó)際多中心（含中國(guó)）的III期臨床研究，以評(píng)估talquetamab（皮下注射）聯(lián)合其他藥物在復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。公開(kāi)資料顯示，talquetamab是一款潛在“first-in-class”的人源化GPRC5D × CD3雙特異性抗體，已于2022年12月向美國(guó)FDA遞交上市申請(qǐng)。

截圖來(lái)源：中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

Talquetamab是一款在研、皮下注射、潛在“first-in-class”的雙特異性抗體，同時(shí)靶向GPRC5D與CD3分子。其中，GPRC5D（G蛋白偶聯(lián)受體C5家族亞型D）是表達(dá)在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)，其表達(dá)不會(huì)隨著時(shí)間而減少，而CD3則是T細(xì)胞受體，與活化T細(xì)胞有關(guān)。之所以這條訊息引起我的重視，原因很簡(jiǎn)單，現(xiàn)在正處于雙抗賽道，對(duì)于雙抗領(lǐng)域的前沿進(jìn)展的整理，責(zé)無(wú)旁貸。另外，強(qiáng)生太強(qiáng)了，在PD-1的單靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)時(shí)代，顯然落后同行競(jìng)爭(zhēng)者。但在雙抗賽道，上一次引起我關(guān)注的是其依托I期臨床試驗(yàn)，快速獲批上市的埃萬(wàn)妥單抗。在對(duì)埃萬(wàn)妥單抗介紹之前，我們先回顧下目前已經(jīng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，由價(jià)格和療效的對(duì)比，已經(jīng)進(jìn)入到注射劑型的競(jìng)爭(zhēng)階段。而這也意味著，產(chǎn)品的生命周期逐步進(jìn)入后階段。而強(qiáng)生目前在領(lǐng)先的雙抗賽道，開(kāi)始布局皮下注射劑型，是先人一步。

——皮下注射劑型快訊——

2022年12月1日，羅氏公布PD-L1抗體阿替利珠單抗（Tecentriq）皮下制劑的III期IMscin001研究的新數(shù)據(jù)：在既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，皮下注射阿替利珠單抗較標(biāo)準(zhǔn)的靜脈輸注相比具有相當(dāng)?shù)谋┞读浚ㄑ褐械姆肿铀剑┮约跋嗨频挠行耘c安全性。2022年10月9日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式宣布批準(zhǔn)了赫賽汀?「通用名：曲妥珠單抗注射液（皮下注射）」，聯(lián)合化療用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。2022年7 月 27 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，羅氏帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液（皮下注射）在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)獲受理。

來(lái)自：CDE 官網(wǎng)匯總以上信息，可以明顯看出，對(duì)于臨床應(yīng)用已久的老藥，特別是在Her2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的抗Her2單抗藥物，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，都是經(jīng)典老藥。也可以說(shuō)明，老牌產(chǎn)品生命周期的延長(zhǎng)，重要的技巧就是增強(qiáng)患者依從性。皮下注射和口服，毫無(wú)疑問(wèn)是常采用的策略。這也是在慢病降血脂領(lǐng)域，PCSK9單抗正在做的事情。而口服的PD-1、PD- L1靶點(diǎn)藥物，也在研發(fā)過(guò)程中。那接下來(lái)，我們以埃萬(wàn)妥單抗為例，雙抗的本身輸液反應(yīng)較高，而皮下注射產(chǎn)生的抗抗體，理論上也較高，如何有效避免這些硬傷呢？

——埃萬(wàn)妥單抗介紹——

隨著雙抗賽道熱度的不斷升溫，尋求已上市的具有里程碑意義的雙抗的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有效尋找新型抗體在劑量爬坡，注射頻率，以及irAE等方面的獨(dú)特性，去思索雙抗未來(lái)的有效遵循規(guī)則，其實(shí)也是在讀古典經(jīng)集。今天，我們就回溯依托I期臨床試驗(yàn)，快速被FDA批準(zhǔn)上市的強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)。

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  2021年5月21日，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)埃萬(wàn)妥單抗上市，用于治療鉑類(lèi)化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

  
  

  
  

Amivantamab在EGFR外顯子20插入突變的含鉑化療進(jìn)展后非小細(xì)胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步結(jié)果

研究目的

• 具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子20插入（Exon20ins）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對(duì)已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑具有固有耐藥性。
  

• 埃萬(wàn)妥單抗是一種雙特異性抗體（EGFR/c-Met雙抗），靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)受體?？膳c每個(gè)受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繞過(guò)酪氨酸激酶抑制劑結(jié)合位點(diǎn)的耐藥性。

Amivantamab 作用機(jī)制

研究方法

• CHRYSALIS是一項(xiàng)I期、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點(diǎn)是劑量限制毒性和客觀緩解率。

  
  

  
  

  
  

CHRYSALIS研究設(shè)計(jì)和埃萬(wàn)妥單抗治療劑量和時(shí)間

• 該文章報(bào)告了鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果，患者接受推薦的II期劑量1050 mg 埃萬(wàn)妥單抗（1400 mg，≥80 kg）治療，前4周每周一次，然后從第5周開(kāi)始每2周一次。

  
  

研究結(jié)果

• 在有效人群（n=81）中，中位年齡為62歲（范圍為42-84歲）；40名患者（49%）是亞洲人，既往治療的中位數(shù)為2（范圍1-7）。

隨時(shí)間的腫瘤反應(yīng)和亞組的ORR

有效人群中的腫瘤縮小減少和響應(yīng)率

獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)的ORR

• ORR為40%（95% CI，29至51），包括三例完全緩解，中位緩解時(shí)間為11.1個(gè)月（95% CI，6.9至未達(dá)到）。中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月（95%CI，6.5-10.9）。

  
  

  
  

AEs匯總

• 在安全監(jiān)測(cè)人群（n =114）中，最常見(jiàn)的不良事件是98名患者（86%）出現(xiàn)皮疹，75名患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)（66%），51名患者出現(xiàn)甲溝炎（45%）。

• 最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良事件是6名患者出現(xiàn)低鉀血癥（5%），4名患者出現(xiàn)皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少癥（4%）。分別有13%和4%的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的劑量減少和停藥。

研究結(jié)論

• 埃萬(wàn)妥單抗通過(guò)其新穎的作用機(jī)制，在鉑類(lèi)化療進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者中產(chǎn)生了穩(wěn)健和持久的療效反應(yīng)，安全性可耐受。

——細(xì)節(jié)探究——

劑量爬坡

• 劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量（RP2D），而劑量擴(kuò)大的主要目的則是評(píng)估埃萬(wàn)妥單抗在RP2D時(shí)的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

• 劑量增加和擴(kuò)大的主要終點(diǎn)分別是劑量限制毒性的發(fā)生率和客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、臨床受益率（CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS。

• 劑量遞增采用常規(guī)的3+3設(shè)計(jì)，評(píng)估前28天周期中每周（QW）靜脈注射一次的埃萬(wàn)妥單抗劑量，隨后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。

輸液反應(yīng)

• 鑒于輸液相關(guān)反應(yīng)(IRR)的發(fā)生率較高，也特意查詢了下其說(shuō)明書(shū)的應(yīng)對(duì)方案：在IRR的第一個(gè)征兆時(shí)中斷輸液，根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度或停止治療。具體羅列如下：

輸液反應(yīng)?1-2級(jí)?

• 如果懷疑IRR，中斷輸注，并監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失

• ?以反應(yīng)發(fā)生時(shí)輸液速率的50%恢復(fù)輸液

• 如果30分鐘后沒(méi)有其他癥狀，輸液速度可能會(huì)加快（見(jiàn)表6）

• 包括皮質(zhì)類(lèi)固醇和后續(xù)劑量的預(yù)用藥（見(jiàn)表3）

備注：Antihistamine：抗組胺藥；? Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解熱的；Acetaminophen：對(duì)乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮質(zhì)激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基強(qiáng)的松龍。

輸液反應(yīng) 3級(jí)?

• 中斷輸注并給予支持性護(hù)理藥物。監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失。

  
  

參考文獻(xiàn)

1.?Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.

2. J Clin Oncol.??2021 Oct 20;39(30):3391-3402.