——楔 子——

隨著免疫治療不斷從晚期后線的患者向圍術(shù)期前移，必然會帶來新的臨床未滿足的問題。那就是早期的患者應(yīng)用免疫治療失敗以后如何再選擇治療方案。另外一個(gè)難題就是，更后線的腫瘤患者，如何有效提升治療效果，都是臨床亟待解決的真實(shí)痛點(diǎn)。本號近期一直聚焦的內(nèi)容都在于臨床較少有治療手段的癌種：胰腺癌、膽道惡性腫瘤、腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌、布拉格治療。此次我們翻譯的是一篇發(fā)表在Cancer Immunology Immunotherapy期刊上的一篇文章《Low?dose ipilimumab plus nivolumab combined with IL?2 and hyperthermia in cancer patients with advanced disease: exploratory findings of a case series of 131 stage IV cancers – a retrospective study of a single institution》。這種病例回顧性的研究，又是多種方式聯(lián)用的挽救性治療，聚焦的是IV期的腫瘤患者，自然無法發(fā)表在高分期刊上，但一個(gè)個(gè)真實(shí)的病例，值得我們?nèi)ニ妓?，如何有效提升這部分患者的生命周期，這比發(fā)高分文章更有意義。

——摘 要——

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的分析，納入的患者是未經(jīng)篩選的涵蓋23種不同組織類型腫瘤的131例IV期患者，既往已經(jīng)使用常規(guī)治療手段后采用免疫聯(lián)合方案的有效性和安全性。治療手段包括局部和全身熱療、根據(jù)患者個(gè)體狀態(tài)的不同劑量的白介素2（IL-2）、聯(lián)合注射低劑量的伊匹木單抗（0.3mg/kg）和納武利尤單抗（0.5mg/kg）。結(jié)果如下：ORR為31.3%；6個(gè)月的存活率為86.7% (95% CI, 81.0–92.8%)；9個(gè)月的存活概率為73.5%（95% Cl，66.2–81.7%），12個(gè)月的存活率為66.5%（95%CI，58.6–75.4%），而24個(gè)月存活率為36.6%（95% Cl：28.2-47.3%）。世界衛(wèi)生組織（WHO）毒性等級1、2、3和4的IRAE分別在23.66%、16.03%、6.11%和2.29%的患者中觀察到。

——低劑量ICI治療的基本原理——

目前，對于晚期黑色素瘤患者，O+Y的雙免疫組合方案，已經(jīng)將患者的3年總生存率（OS）提高至63%。然而，據(jù)報(bào)道，96.8%的患者都會發(fā)生治療相關(guān)的額irAE，其中3級和4級的irAE比例為58.5%。從而導(dǎo)致24.5%的患者停藥，并發(fā)生一例患者死亡事件。Xing等人通過對7936名患者進(jìn)行的48項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析表明：這些患者接受了單藥納武利尤單抗或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療，伊匹木單抗加入導(dǎo)致irAE的成倍增加，可能導(dǎo)致療效與安全性獲益不成正比，阻礙進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。當(dāng)然，預(yù)測性生物標(biāo)志物可能有助于選擇從ICIs中獲益最大的患者，但研究進(jìn)展緩慢。如果使用較低的ICI劑量，可能不需要選擇患者。但低劑量的免疫治療，效果怎樣呢？需要聯(lián)合其他治療手段嗎？

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的最初原理是基于選擇性的靶向阻斷與抗腫瘤免疫應(yīng)答相關(guān)的T細(xì)胞的免疫負(fù)性途徑的表達(dá)，備受挑戰(zhàn)的是，這一假設(shè)無法與在絕大多數(shù)患者中觀察到的廣泛發(fā)生的irAE相一致。事實(shí)上，Bakacs等人已經(jīng)在2012年提出，伊匹木單抗誘導(dǎo)的irAE與異基因骨髓移植（BMT）后產(chǎn)生的慢性移植物抗宿主?。℅VHD）非常相似。他們推測，伊匹木單抗誘導(dǎo)了患者自身淋巴細(xì)胞的作用，在少數(shù)患者中根除了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但也觸發(fā)了自身GVHD反應(yīng)，導(dǎo)致大多數(shù)患者廣泛的自身免疫不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

Kleef等人首次將低劑量ICI理念用于IV期癌癥患者的治療，采用低劑量抗CTLA-4單抗聯(lián)和抗 PD-1單抗的雙靶點(diǎn)阻斷，與熱療結(jié)合，并個(gè)體化給藥IL-2治療，以產(chǎn)生多種T細(xì)胞刺激效應(yīng)的協(xié)同作用，首次在一名三陰性乳腺癌（TNBC）患者中得到證實(shí)，該患者具有：晚期肺轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重呼吸短促，已用盡所有常規(guī)治療?；颊呓邮芰税踩⒌蛣┝康拿庖邫z查點(diǎn)治療阻斷，包括伊匹木單抗（0.3 mg/kg）和納武利尤單抗（2.5 mg/kg），并再局部和全身熱療下個(gè)體化的給與IL-2治療，排除掉既往常采用的經(jīng)典化療?；颊叩姆无D(zhuǎn)移完全緩解，所有癌癥相關(guān)癥狀消失，出現(xiàn)短暫的WHO I-II腹瀉和皮疹（圖1）。

圖1. TNBC患者的詳細(xì)病史和胸部X線片

轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的總基因表達(dá)分析表明，即使在治療開始一年后，幾個(gè)檢查點(diǎn)基因也過度表達(dá)?；颊咴陂_始治療后存活了27個(gè)月。

——治療方案與結(jié)果——

所有患者均簽署了實(shí)驗(yàn)（非標(biāo)簽）治療的知情同意書，包括對患者進(jìn)行回顧性評估以供科學(xué)發(fā)表的同意書?；颊呓邮苊庖邫z查點(diǎn)抑制劑、熱療和IL-2的聯(lián)合治療。

圖2.治療過程每3個(gè)月重復(fù)一次，直到在沒有疾病進(jìn)展或不可接受的毒性的情況下總共達(dá)到3-4個(gè)周期

• 分別在第1天、第15天、第29天，60分鐘內(nèi)靜脈注射納武利尤單抗，在第1天、第15天，90分鐘內(nèi)靜脈注射伊匹木單抗。在沒有疾病進(jìn)展或不可接受的毒性的情況下，每3個(gè)月重復(fù)一次療程；
  

• 局部熱療（13.56MHz射頻設(shè)備，Syncrotherm/Oncotherm）3×/weekly 60′ over 4 weeks over the tumor area, 12 txts；

• 在輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)下長時(shí)間全身熱療（w-IRA Heckel HT3000），一周以后，通過中等劑量的環(huán)磷酰胺?300mg/m2 降低體內(nèi)的Treg 同時(shí)進(jìn)行IL-2治療。；治療期間，Treg細(xì)胞數(shù)量（在37名患者中可用）確實(shí)下調(diào)至28.1%，然后在治療后又升高至107.1%，對所有三個(gè)比較進(jìn)行配對t檢驗(yàn)（之前與期間，期間與之后、之前與之后）具有顯著性，p值<0.001；

• IL-2（Proleukin?）-誘導(dǎo)發(fā)熱治療：1×/月，每日4×，1周門診治療，單獨(dú)使用適中劑量的IL-2和?；撬?。添加?；撬嶂饕菧p輕眾所周知的IL-2誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而提高方案的安全性。具體而言，在ICI輸注和IL-2治療期間均使用牛磺酸；在ICI治療期間，患者接受3×250ml 2%牛磺酸；IL-2治療期間，劑量為2×250ml?2%牛磺酸，在8小時(shí)內(nèi)加入。IL-2通過電動注射泵應(yīng)用，總劑量為5-14mio/m2，輸注速度為5-7.5ml/h/天，具體取決于臨床情況和發(fā)熱誘導(dǎo)反應(yīng)；

• 通過連續(xù)測量身體核心溫度、血壓、心率和血氧飽和度SpO2（Mindray?生物監(jiān)測儀）以及每日常規(guī)實(shí)驗(yàn)室評估進(jìn)行監(jiān)測。

治療過程每3個(gè)月重復(fù)一次，直到在沒有疾病進(jìn)展或不可接受的毒性的情況下總共達(dá)到3-4個(gè)周期

在治療結(jié)束后，對所有患者的數(shù)據(jù)收集和記錄進(jìn)行回顧性檢索。將所有患者的數(shù)據(jù)回顧性輸入專業(yè)臨床數(shù)據(jù)監(jiān)測系統(tǒng)Dendrite?進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在IV期患者中使用iRECIST進(jìn)行分期。

圖3. 無進(jìn)展生存期（PFS）的Kaplan–Meier曲線和131例癌癥患者的總生存率（OS）

IV期癌癥患者（使用iRECIST分期；n=131）總體客觀緩解率（ORR）為31.3%；CR：20例患者；PR：21例；無變化（NC）24例；疾病穩(wěn)定（SD）65例；混合型反應(yīng)（MR）1例；無進(jìn)展生存期（PFS）為10個(gè)月；6個(gè)月的存活率為86.7% (95% CI, 81.0–92.8%)；9個(gè)月的存活概率為73.5%（95% Cl，66.2–81.7%），12個(gè)月的存活率為66.5%（95%CI，58.6–75.4%），而24個(gè)月存活率為36.6%（95% Cl：28.2-47.3%）。世界衛(wèi)生組織（WHO）毒性等級1、2、3和4的IRAE分別在23.66%、16.03%、6.11%和2.29%的患者中觀察到。

參考文獻(xiàn)

Cancer Immunology, Immunotherapy (2021) 70:1393–1403

全身熱療

• 通過人為方法提高體溫，運(yùn)用熱作用及繼發(fā)效應(yīng)選擇性殺滅癌細(xì)胞,控制癌細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移的治療方法,其特點(diǎn) 是不僅要使癌灶處的溫度升高，而且使全身溫度都升高到同一溫度，其治療過程分為加溫期，恒溫期，降溫期。

• 根據(jù)治療溫度全身熱療分為:溫和全身熱療和極限全身熱療。溫和全身熱療⑵又稱為發(fā)熱樣全身熱療，通常治療溫度達(dá)到生理高溫，即高于正常體溫1 C?4 1(38 C?41 C), 但恒溫時(shí)間長久(3?6 h);極限全身熱療治療溫度超過生理高溫范圍(421?4代)，其治療溫度隨加溫方法的不同而異，恒溫時(shí)間較前者短暫。