近日，《北京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)加快建設(shè)全球"新藥智造"產(chǎn)業(yè)高地行動計劃（2023-2025年）》發(fā)布，其中明確支持的領(lǐng)域包括T細胞、自然殺傷（NK細胞）、樹突狀細胞（DC）等免疫細胞干預(yù)。

當前細胞領(lǐng)域，免疫細胞治療是全球醫(yī)學界關(guān)注的熱點及發(fā)展方向之一。作為一種革命性的療法，免疫細胞治療在惡性腫瘤等多個難治性疾病領(lǐng)域都取得了重大突破和進展。

什么是免疫細胞治療

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細胞免疫治療療法是采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量倍增，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸?shù)饺梭w，目的是殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力。

2022年1月，國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細胞治療產(chǎn)品附錄(征求意見稿)》，對細胞治療產(chǎn)品給予了明確的定義，并將細胞治療產(chǎn)品歸為藥品中的生物制品進行監(jiān)管。

根據(jù)治療的特異性，免疫細胞治療可分為特異性免疫細胞治療和非特異性免疫細胞治療。

其中特異性免疫細胞治療包括嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療、T細胞受體工程化T細胞(TCR-T)治療、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療、嵌合抗原受體自然殺傷細胞(CAR-NK)治療、樹突狀細胞(DC)與細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)聯(lián)合治療(即DC-CIK細胞治療)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)治療等；

非特異性免疫細胞治療包括淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)治療、CIK 細胞治療等。目前，CAR-T 細胞治療技術(shù)是產(chǎn)業(yè)化步伐最快的免疫細胞治療技術(shù)，全球已有多個產(chǎn)品上市并進入臨床階段。

基于T細胞的免疫療法

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眾所周知，作為特異性免疫細胞中的一種，T細胞被稱為人體的“特種兵”，在癌細胞的監(jiān)控和殺傷中起著至關(guān)重要的作用。

然而，癌細胞的可怕之處就是它會偽裝自己躲過T細胞的“圍剿”，讓T細胞無法識別出它們，通過多種機制來抑制T細胞的抗腫瘤活性，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。因此如何喚醒體內(nèi)T細胞、提高T細胞的活性來對抗癌癥就成為了國內(nèi)外醫(yī)學研究者們研究的方向。

目前，基于T細胞的細胞免疫療法主要有CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法、CTL療法等，這里著重講講前面兩種療法。

CAR-T療法

CAR-T細胞療法，全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)，是應(yīng)用患者自身的T淋巴細胞，經(jīng)過實驗室重新改造，裝載上具有識別腫瘤抗原的受體及共刺激分子，體外擴增后再次回輸入患者體內(nèi)，從而識別并攻擊自身的腫瘤細胞。

簡單來說，是將患者體內(nèi)的T細胞提取出來，在體外人為地裝上嵌合抗原受體（CAR）——相當于給T細胞裝上一個GPS導航系統(tǒng)，讓T細胞能夠找到腫瘤、消滅腫瘤。在血液腫瘤領(lǐng)域，與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方式相比，CAR-T具有治療更精準、殺瘤范圍廣、治療次數(shù)少，作用時間長，副作用輕等優(yōu)勢。

2021年，阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽被美國FDA獲批上市，CAR-T療法有望進入井噴期。目前，全球共有9款CAR-T細胞藥物獲批上市，獲批的適應(yīng)癥也都局限在急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤領(lǐng)域。

TCR-T治療

TCR-T治療是一種過繼免疫細胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT）。過繼免疫細胞治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細胞的目的。

TCR-T細胞和CAR-T細胞都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細胞。相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域具備獨特優(yōu)勢。TCR-T細胞療法可識別細胞膜表面或細胞內(nèi)來源的腫瘤特異性抗原，已從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進臨床應(yīng)用，在實體瘤中顯示出初步療效，成為目前最有可能在實體瘤領(lǐng)域中取得突破的T細胞免疫療法！

01.2022年5月9日，SCG101自體T細胞注射液獲得新加坡藥監(jiān)局（HSA）的臨床試驗批準。而在3月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，SCG101自體T細胞注射液成功獲得臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝細胞癌（HCC）。

02.此前，在2020年國際肝病大會（ILC）上，一款基于T細胞的肝癌新型TCR-T療法ADP-A2AFP引起了不小的轟動，在納入的患者中，有一名患者的癌細胞進程出現(xiàn)了完全緩解（CR）的表現(xiàn)，其余參與者的甲胎蛋白（AFP）也都出現(xiàn)了不同程度的下降，這意味著試驗取得了進展，也說明該療法針對晚期肝癌的治療是有效果的。

基于NK細胞的免疫療法

自然殺傷細胞（NK細胞）作為人體免疫系統(tǒng)抵御外來病原體侵入的第一道防線，在抵抗病毒感染和腫瘤的先天免疫和獲得性免疫防御中都發(fā)揮著重要的作用。近兩年來，NK（自然殺傷）細胞以其獨特優(yōu)勢逐漸成為腫瘤免疫治療中的新興主力軍。

CAR-NK細胞療法

CAR-NK細胞療法也是通過基因工程的改造，將識別靶細胞（比如腫瘤細胞）表面抗原的抗體或受體與激活免疫細胞所需要的信號分子相連接，從而激活NK細胞，讓它對腫瘤細胞進行特異性的攻擊。

在 2020 年，NEJM發(fā)布了一項來自于MD安德森癌癥中心的臨床試驗，利用CAR-NK治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病[4]。這些復發(fā)或難治性的患者有8位有效（73%），其中7位獲得了完全緩解，后續(xù)5位接受了緩解后治療。并且所有患者均未出現(xiàn)細胞因子風暴或者神經(jīng)毒性反應(yīng)。而且在接受CAR-NK治療1年之后，這些細胞仍持續(xù)存在于患者體內(nèi)。

2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心通過了一款我國自主研發(fā)的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。

NK細胞回輸治療

NK細胞回輸療法是指將從外周血等來源中分離出來的NK細胞進行體外擴增，再轉(zhuǎn)輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以誘導腫瘤患者受損NK細胞的激活和增殖，增加NK細胞的數(shù)量，作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體癌的過繼免疫療法。

2020年5月，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公布的一項 I/IIa 隨機研究[5]，結(jié)果顯示與pembrolizumab單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的總體緩解率（objective response rate, ORR）明顯更高，接受最高劑量NK細胞治療的患者的ORR甚至可以達到50％ ；另外聯(lián)合治療組患者中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）也更高，與治療相關(guān)風險很低，患者總體生活質(zhì)量更高。

近年來，免疫細胞療法在治療癌癥中取得了令人矚目的重大突破，燃起了眾多研究學者對治愈癌癥的希望。但同時我們需要認識到，腫瘤治療其實是一項復雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭中取得最后的勝利。