1、預測治療效果

CAR-T細胞療法涉及細胞活動的三個階段：擴張、收縮和衰退。細胞擴增的數(shù)量和接受治療的程度因患者而異，會影響治療的效果以及他們可能遇到的任何副作用。研究人員使用來自不同CAR-T細胞產(chǎn)品的數(shù)據(jù)創(chuàng)建了一個數(shù)學模型，可以幫助醫(yī)生了解T細胞如何對腫瘤作出反應。

研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶細胞和效應細胞的差異是影響治療效果的主要因素。通過觀察T細胞如何應對病毒感染，可以更多地了解它們在CAR-T細胞療法中的表現(xiàn)。當T細胞遇到病毒時，它們會繁殖并成為可以殺死受感染細胞的效應細胞。清除工作完成后，其中一些細胞會變成記憶細胞，可以記住病毒并在病毒卷土重來時迅速做出反應。然而，如果感染沒有消失，細胞就會耗竭，失去抵抗病毒的能力。

研究人員認為在CAR-T細胞治療期間可能也發(fā)生了類似的事情。他們使用一個數(shù)學模型進行了檢驗。該模型顯示了CAR-T細胞如何根據(jù)它們對治療中抗原的反應在不同狀態(tài)之間轉換。通過分析臨床試驗的數(shù)據(jù)和RNA測序，研究人員發(fā)現(xiàn)某些CAR-T細胞類型的效力和增殖差異是決定治療效果和患者暴露程度的主要因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這個模型可以根據(jù)CAR-T細胞產(chǎn)品中的遺傳信息來預測治療結果，而且比傳統(tǒng)分析T細胞的方法更準確。

2、耐藥機制新見解

CD19-CAR T細胞療法的耐藥機制可歸因于多種因素，包括腫瘤細胞、微環(huán)境、CAR T細胞和其它天然免疫細胞。

為了更好地理解這些因素，研究人員開發(fā)了一種稱為STEP的綜合方法，以同時分析涉及治療反應和耐藥性的不同細胞區(qū)室。他們對接受CD19-CAR T細胞治療的兩個獨立淋巴瘤患者隊列進行了分析，包括測量循環(huán)腫瘤DNA、游離CD19-CAR核酸分子水平等。

研究人員發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤DNA水平可能與患者治療效果和預后有關。也就是說，如果患者治療前體內(nèi)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平較高的，那么，治療后的無病生存期（即無復發(fā)和無進展）可能較短，即預后較差。他們還發(fā)現(xiàn)，通過檢測血液中的游離CD19-CAR核酸分子，可以追蹤患者在接受CAR T細胞輸注治療后的CAR T細胞活動。此外，CD19-CAR片段的水平與輸注后早期細胞外游離的T細胞受體水平有關。因此，測量循環(huán)腫瘤DNA和CD19-CAR片段水平可以預測CD19-CAR T細胞治療后的長期反應。

在研究腫瘤細胞與CAR T細胞之間的潛在的相互作用過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)一些突變與CAR T細胞擴增程度相關。有的突變可能導致CAR T細胞擴增較快，而有的則可能導致CAR T細胞擴增較慢。 當腫瘤中有許多CD19-CART細胞滲透時，腫瘤內(nèi)的基因表現(xiàn)出與T細胞功能衰竭和炎癥反應增強有關的特征。 這表明高水平浸潤性的CD19-CAR T細胞可能會導致免疫系統(tǒng)的過度反應，從而引起炎癥和T細胞功能的受損。

研究還發(fā)現(xiàn)，對于CD19-CAR T細胞療法的免疫逃避并沒有一個統(tǒng)一的機制。預防CD19-CAR T細胞治療后的復發(fā)很可能需要個性化的藥物治療方法。

3、全腫瘤裂解物疫苗

樹突狀細胞（DC）疫苗是一種結合其它治療手段使用的癌癥治療方法。醫(yī)生提取患者血液中的樹突狀細胞，加入腫瘤抗原以激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥。盡管這種治療已被證明是安全有效的，但仍有待改進。

為改善治療效果，研究人員采用了全腫瘤裂解物（WTL）制作疫苗，全腫瘤裂解物包含所有癌癥抗原，這意味著無需識別特定抗原。在黑色素瘤、肺癌和卵巢癌三種腫瘤模型的研究中，WTL-DC疫苗的效果優(yōu)于選定新抗原肽的DC疫苗。

實驗發(fā)現(xiàn)，肽與免疫系統(tǒng)分子結合的能力和免疫原性影響治療效果。研究人員評估了WTL-DC疫苗在患有不同類型腫瘤的小鼠中的效果，結果顯示疫苗能減緩腫瘤生長。

接下來，研究人員把重點放在肺癌模型上，比較了WTL-DC疫苗和新抗原肽DC的有效性。通過計算機模擬、實驗室測試和活體實驗，篩選出最有效的肽。結果表明，WTL疫苗在控制腫瘤生長方面比使用新抗原的肽疫苗（僅基于電子計算機的肽-MHC結合親和力預測）更有效。

4、AI輔助分析新靶點

科學家們一直在嘗試使用CAR-T細胞療法來治療急性髓性白血病（下文簡稱白血?。Ｈ欢?，因為癌細胞上沒有T細胞可以識別的特定靶點，治療效果不佳。

來自慕尼黑大學醫(yī)院和慕尼黑人工智能研究所的研究人員進行了跨學科合作，攜手尋找白血病癌細胞上的特定分子。這些分子只存在于癌細胞表面，而不出現(xiàn)在健康細胞表面，因此使用CAR-T細胞靶向這些分子時，能夠有效攻擊癌細胞，卻不會對健康細胞造成損傷。 研究人員分析了超過50萬個單細胞的表達數(shù)據(jù)，并確定了兩種潛在的分子，稱為CSF1R和CD86。

隨后，研究人員在實驗室中生產(chǎn)了靶向這些分子的CAR-T細胞，并在白血病患者的癌細胞上進行了測試。結果正如預想的那樣，新開發(fā)的CAR-T細胞在體外和體內(nèi)都具有強大而持久的抗腫瘤能力，可有效對付癌細胞，但對相關健康細胞和組織的毒性最小。

研究人員計劃進一步開發(fā)CAR-T細胞的制造工藝，希望在兩到三年內(nèi)對患者進行首次測試。

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