標(biāo)題：ANEXT安齡生物 | 外泌體每周速遞014（2023.3.6-2023.3.12）

1、外泌體作為骨相關(guān)疾病藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展

近日，廣州體育學(xué)院運(yùn)動生物化學(xué)團(tuán)隊(duì)在Pharmaceutics上發(fā)表了題為“Advances in the Study of Exosomes as Drug Delivery Systems for Bone-Related Diseases”綜述文章 (2023 Jan 9;15(1):220)，就近年來外泌體的組成、特性及其作為藥物遞送在骨穩(wěn)態(tài)和骨相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行了綜述，為外泌體在藥物遞送和骨相關(guān)疾病中的研究提供新的視角和思路。

外泌體復(fù)雜的膜組成使其作為藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System）時具有較高的生物相容性和穩(wěn)定性，因此外泌體可作為天然生物載體在骨相關(guān)疾病中廣泛應(yīng)用。本文針對外泌體作為藥物遞送系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨關(guān)節(jié)炎和骨肉瘤等骨相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行介紹。

隨著外泌體在骨穩(wěn)態(tài)中的研究迅速擴(kuò)展，人們對外泌體在骨相關(guān)疾病中的發(fā)病機(jī)制和治療有了更好的認(rèn)識。同樣，預(yù)計(jì)由骨相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體攜帶的miRNA、IncRNA和蛋白質(zhì)將作為可能的骨標(biāo)志物來評估和識別與骨相關(guān)的疾病。鑒于外泌體在藥物治療中作為藥物載體的巨大潛力，未來必須進(jìn)一步研究外泌體的廣泛作用，為生物醫(yī)學(xué)和生物材料學(xué)科的研究提供進(jìn)一步的可能性。

2、MSC-EVs在牙周再生中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用潛力

近日，來自四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院田衛(wèi)東教授和郭淑娟副教授團(tuán)隊(duì)以“Mechanisms and clinical application potential of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles in periodontal regeneration”為題在BMC發(fā)行的Stem Cell Research & Therapy雜志上發(fā)表綜述（2023 Feb 13;14(1):26），全面總結(jié)了MSC-EVs在牙周再生中的作用、機(jī)制和臨床研究進(jìn)展。并對MSC-EVs目前存在的研究局限性和未來臨床應(yīng)用中存在的挑戰(zhàn)進(jìn)行了思考，同時也對MSC-EVs來源選擇、與間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)比較應(yīng)用的優(yōu)勢進(jìn)行了討論。

該綜述首先從不同EVs亞類簡介了EVs的生物發(fā)生，主要包括外泌體、微囊泡(MVs)和凋亡小體(ApoBDs)。其次從蛋白、脂質(zhì)、DNA和RNA幾個方面介紹了EVs的主要分子組成。

接下來重點(diǎn)介紹了MSC-EVs促進(jìn)牙周再生的機(jī)制。首先，MSC-EVs能通過降低活性氧(ROS)的產(chǎn)生和減少炎癥因子的釋放來減輕牙周炎的氧化應(yīng)激損傷。其次，MSC-EVs發(fā)揮免疫調(diào)控效應(yīng)，其內(nèi)容物（miRNA等）能調(diào)控RANK/RANKL/OPG通路，發(fā)揮骨免疫保護(hù)作用。且MCS-EVs能促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎的M1型向促進(jìn)修復(fù)的M2型極化，同時能調(diào)控T細(xì)胞亞型的平衡，從而調(diào)節(jié)牙周炎的免疫反應(yīng)。最后，MSC-EVs能夠通過促進(jìn)成骨、成血管以及細(xì)胞增殖、遷移、成纖維細(xì)胞的粘附來促進(jìn)損傷組織再生。

隨后文章介紹了目前EVs在臨床前動物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用方式。一些學(xué)者將MSC-EVs直接注射到動物模型缺損區(qū)域，然而裸EVs的穩(wěn)定性和保留率均較差。使用生物相容性和可生物降解的給藥系統(tǒng)將EVs注入牙周袋可以克服組織停留時間過短的問題，并提供可控釋放系統(tǒng)以維持生物活性。到目前為止，解決這一問題的主要方法是使用不同類型的水凝膠、膠原蛋白海綿、合成聚合物和其他生物材料包裹EVs的輸送系統(tǒng)。

雖然MSC-EVs有大量前期體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，但目前牙周炎治療的臨床試驗(yàn)十分有限。僅一項(xiàng)MSC-EVs靶向牙周再生臨床試驗(yàn)在www.clinicaltrials上注冊(NCT04270006,埃及)，而十多項(xiàng)使用MSC-EVs的非牙周臨床試驗(yàn)被記錄。其中只有一項(xiàng)試驗(yàn)(NCT04493242,美國)應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的EVs靜脈注射治療COVID-19相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)已完成。他們證明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源EVs是安全的，能夠恢復(fù)氧合、下調(diào)細(xì)胞因子風(fēng)暴和重建免疫，有希望成為治療嚴(yán)重COVID-19的候選藥物。

如前所述，MSC-EVs在治療牙周炎中良好的促再生作用已在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。然而，在將其應(yīng)用于牙周炎患者的臨床治療之前，還需要進(jìn)行更多的機(jī)制研究和臨床試驗(yàn)。

3、口服牛乳細(xì)胞外囊泡通過調(diào)節(jié)DMM小鼠腸道菌群延緩軟骨退化

近日，中國海洋大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院易華西教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)口服牛乳細(xì)胞外囊泡可能通過調(diào)節(jié)OA小鼠腸道菌群延緩軟骨退化。相關(guān)研究成果以“Oral Administration of Bovine Milk-Derived Extracellular Vesicles Attenuates Cartilage Degeneration via Modulating Gut Microbiota in DMM-Induced Mice”為題在《Nutrients》雜志發(fā)表（2023 Feb 1; 15(3):747）。

該研究從牛乳中提取出牛乳細(xì)胞外囊泡，通過內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定（DMM）手術(shù)建立小鼠OA模型，發(fā)現(xiàn)在疾病發(fā)展過程中口服mEVs有效抑制了小鼠膝關(guān)節(jié)軟骨退化，具體表現(xiàn)為增加了DMM小鼠透明軟骨厚度，增強(qiáng)了軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成，抑制了軟骨破壞酶的生成。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，mEVs重塑了DMM小鼠紊亂的腸道菌群。mEVs提高了DMM小鼠異常降低的Firmicutes/Bacteroidetes（厚壁菌門/擬桿菌門）比值，減少了促炎菌Proteobacteria以及Enterobacteriaceae（腸桿菌科）的豐度，增加了潛在有益菌Firmicutes（厚壁菌門）、Ruminococcaceae（瘤胃菌科）和Akkermansiaceae的豐度。隨機(jī)森林分析和線性判別分析檢測出組間豐度差異明顯的物種，發(fā)現(xiàn)DMM模型組小鼠Clostridium_aldenense和Parabacteroides_goldsteinii豐度更高，SBR1031目、Chloroflexi 門和Anaerolineae綱可能是OA治療的潛在生物標(biāo)志物和干預(yù)靶點(diǎn)。上述研究表明mEVs可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群緩解OA的發(fā)展進(jìn)程，但是mEVs調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)”軸緩解OA的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，該文章首次報道了口服mEVs可能通過恢復(fù)軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)和重塑小鼠腸道菌群緩解OA小鼠的軟骨退化。這項(xiàng)工作為研究與開發(fā)特殊膳食補(bǔ)充劑預(yù)防或延緩OA提供了新思路。

4、Evelo公司宣布其首個口服細(xì)胞外囊泡管線進(jìn)入Ⅱ期臨床治療銀屑病

Evelo Biosciences公司近日宣布其首個細(xì)胞外囊泡(EV)候選產(chǎn)品EDP2939，在完成第一批人類志愿者的安全性和耐受性審查后，已在2期牛皮癬（銀屑病）臨床試驗(yàn)中進(jìn)行給藥。多個遞增劑量隊(duì)列的安全性和耐受性評估仍在繼續(xù)。

EDP2939-101是一項(xiàng)多中心隨機(jī)、安慰劑對照的1/2期試驗(yàn)，評估EDP2939的安全性、耐受性和臨床療效。該試驗(yàn)的A部分（第1階段）旨在確定人類志愿者在多次遞增劑量下的安全性和耐受性。A部分的主要終點(diǎn)是安全終點(diǎn)：AE、SAE、生命體征、安全實(shí)驗(yàn)室測試和ECG。

B部分（第2階段）旨在確定EDP2939在建議治療劑量下對中度斑塊狀銀屑病患者的療效。主要終點(diǎn)是在每天口服EDP2939或安慰劑16周后，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分（PASI-50反應(yīng)）比基線改善50%的患者比例。次要終點(diǎn)包括醫(yī)生和患者報告的幾項(xiàng)銀屑病結(jié)果，以及進(jìn)一步的安全性評估。該試驗(yàn)將包括大約110名患者，他們以1:1的比例隨機(jī)分配接受EDP2939膠囊或匹配的安慰劑。

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