肺癌，尤其是非小細胞肺癌的研究進展對于其他瘤種多有借鑒意義，也能豐富自己肝膽胰腫瘤領域以外的知識體系，尤為關注在肺癌領域已經取得突破進展的既往不可成藥的KRAS靶點研究進展。

——2023WCLC KRAS抑制劑快訊——

2023年IASLC世界肺癌大會(WCLC)于9月9-12日在新加坡舉行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部惡性腫瘤的多學科腫瘤學會議，每屆都有來自全球100多個國家的7000多名專業(yè)人士參會，共同探討肺癌和其他胸部惡性腫瘤的前沿診療進展。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率

KRAS G12C突變發(fā)生于大約14%的NSCLC患者，既往不可成藥的靶點，近年來也迎來了兩款產品的上市，由此帶來KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的治療格局的轉變。Sotorasib是經過近40年研究后批準的第一個KRAS靶向療法，也是唯一一個批準用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的靶向藥物。在講解2023 WCLC上Sotorasib的最新研究數據之前，我們先來回顧下Sotorasib的獲批歷程。

KRAS p.G12C藥物——Sotorasib

• 2021年5月28日，美國FDA加速批準安進公司研發(fā)的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。

• 2021年1月12日，百濟神州與安進合作的靶向KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。

• 2020年12月，FDA已授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學審查資格（RTOR）。用于治療既往接受過至少一種系統性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

  
  

如此具有劃時代意義的藥物，治療效果卻有些差強人意。

2022 ESMO

在Sotorasib的III期確證性研究，即CodeBreak 200?（NCT04303780）研究，獲得了PFS顯著獲益，卻OS陰性結果，為Sotorasib的未來走向蒙上了一層陰影。

CodeBreak 200?III期研究設計

• 2022年ESMO，sotorasib在非小細胞肺癌中的首次隨機、對照III期臨床試驗CodeBreaK 200的詳細驗證數據披露。結果顯示，sotorasib對比多西他賽顯著改善了mPFS：5.6個月vs. 4.5個月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也顯著高于多西他賽:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遺憾的是，關鍵次要終點總生存期卻沒有實現顯著差異：10.6個月和 11.3 個月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

這樣的結果，一度讓我有些遲疑，作為加速附條件批準上市的Sotorasib，為何III期確證性研究的主要終點采用的是PFS而不是OS？PFS獲益，而OS不獲益，是否意味著這個適應癥要收回？查閱資料發(fā)現，FDA指導要求多西他賽組的患者能夠在疾病進展后交叉接受Sotorasib。這種轉變保持了PFS主要終點的統計功效。足見對于無藥物可及的未滿足的臨床需求，FDA還是基于患者獲益最大化的原則，進行藥物的盡可能可及，展示出人性的光輝。也凸顯出企業(yè)提前與藥監(jiān)部門溝通的必要性。也期待在2023年10月5日FDA召開的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議上，基于確證性III期研究CodeBreak 200，是否會將sotorasib用于治療KRAS G12C突變的局晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者的加速批準（AA）轉換為完全批準。

在等待結果公布還有一段時間，我們來看下2023年WCLC上有關sotorasib的研究報道。

2023?WCLC

簡介：

• Sotorasib是第一種口服的、不可逆的KRASG12C抑制劑，在既往接受過治療的KRAS G12C突變型晚期NSCLC中，其無進展生存期（PFS）優(yōu)于多西他賽（HR=0.66；p=0.0017）。

• 索托拉西布聯合卡鉑在小鼠模型中顯示出增強的抗腫瘤功效。

• 在這里，我們報告了CodeBreaK 101子協議F的第一項全球研究，評估了sotorasib與卡鉑和培美曲塞聯合治療的安全性和療效。

  
  

方法：

• 在這個劑量探索和擴展研究中，KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌患者接受sotorasib每日960mg+培美曲塞500mg/m2 IV Q3W+卡鉑AUC 5 IV? Q3W（最多4個療程）。

• 培美曲塞和sotorasib連續(xù)使用，直到出現疾病進展、對研究藥物不耐受、撤回同意或研究結束。

• 劑量探索階段（A隊列的1劑量水平）中，患者先前接受過抗PD-(L)1和/或基于鉑的聯合化療，或拒絕標準治療。劑量擴展階段中，A1隊列的患者之前沒有接受過抗PD-(L)1和基于鉑的化療；A2隊列的患者之前接受過抗PD1單藥治療、基于鉑的化療，或新輔助/輔助化療。

• 主要終點包括劑量限制性毒性、治療后出現的不良事件和與治療相關的不良事件（TRAEs）。次要終點包括ORR、DCR、DOR、根據RECIST 1.1評估的PFS和OS。

研究結果：

• 截至2023年2月3日，共有30名患者（中位年齡67歲；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了sotorasib與卡鉑和培美曲塞的聯合治療；19名患者為初治組，11名患者經歷了一線治療。

• 29名患者（97%）出現了與治療相關的不良事件（TRAEs），其中19名患者（63%）的不良事件為3-4級。最常見的3-4級TRAEs是中性粒細胞減少癥（9例[30%]）、貧血和血小板減少癥（均為5例[17%]）。沒有發(fā)生致命的不良事件。

• 在一線治療中，客觀緩解率（經確認+未經確認）為73%（95% CI：45，92），疾病控制率為100%。

• 在二線治療（2L）中，客觀緩解率為55%（95% CI：23，83）。在所有經確認的緩解患者中，中位緩解持續(xù)時間尚不可估計。無進展生存時間（PFS）和總生存期（OS）的數據尚不完整。

  
  

具體研究結果有些差異，以下面AMGEN公司的公告為準。

• 在一線治療的患者（n=20）中，確認的客觀有效率（ORR）為65%，疾病控制率（DCR）為100%（95%CI:83.2100）。在二線治療中的可評估患者（n=13）中，ORR為54%，DCR為85%（95%CI:54.698.1）。在PD-L1表達低于1%的患者中，一線的ORR為62%，二線為50%。中位隨訪3.0個月，觀察到初步的快速和持久的反應。無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚不成熟。

KRAS G12C抑制劑——adagrasib

• 2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準Mirati公司KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

2023?WCLC

此次WCLC大會上也進一步公布了KRYSTAL-1研究的結果：旨在評估Adagrasib（MRTX849）單藥治療晚期/轉移性KRAS G12C突變型NSCLC的2年隨訪結果。ORR為43.0%，mDOR為12.4個月。mPFS為6.9個月，mOS為14.1個月。

也正是基于該項研究結果，2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準Mirati公司KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

Adagrasib是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑制劑，經過優(yōu)化設計具有持久的靶點抑制能力。Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者，同期，再鼎醫(yī)藥獲得了adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產及獨家商業(yè)權利。

兩款KRAS 藥物，都采用了國內引進的商業(yè)合作戰(zhàn)略。再鼎和百濟神州也是license-in的翹楚，對于既往“不可成藥”靶點產品的國內商業(yè)化運作，也是從biopharma向MNC邁進的必然一步。尤其是當下自主研發(fā)陷入困境一眾Biotech企業(yè)。但對于KRAS抑制劑來說，解決了成藥問題以后，耐藥現象同樣會很快出現，且會限制KRAS抑制劑在臨床上的應用，且sotorasib的III期確證性研究展示出的PFS獲益、OS陰性結果，需要在10月份才能塵埃落定。