界帕金森日| 防疫抗帕，干細胞正成為抗擊帕金森的有力武器
4月11日，是第26個世界帕金森病日，今年的主題為"防疫抗帕，全程管理"。歐洲帕金森病聯(lián)合會從1997年開始，將每年的4月11日定為“世界帕金森病日”，這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者——英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士的生日。設(shè)立這一節(jié)日旨在引起社會對帕金森病這一常見慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的重視。
近年來，干細胞被廣泛應用到帕金森病的治療研究當中，并且被認為是抗帕的前沿科技。
在2022年初，就相繼有干細胞治療帕金森領(lǐng)域的喜人報道。例如，，以支持三個探索帕金森病新療法的研究項目。其中一個項目使用干細胞補充帕金森病患者丟失的神經(jīng)元。
此外，包括拜耳在內(nèi)的全球制藥巨頭也紛紛布局了干細胞治療帕金森領(lǐng)域，2021年拜耳在旗下干細胞治療帕金森完成首次給藥之后，又傳來好消息，旗下針對帕金森的干細胞療法獲得了FDA的快速通道認證。
相繼發(fā)布的帕金森干細胞新藥的報道引發(fā)了人們對這種抗帕新武器的關(guān)注。今天，我們來看看干細胞在抗擊帕金森病領(lǐng)域有哪些潛力？干細胞會不會成為抗擊帕金森的里程碑？
帕金森：帶來沉重負擔
帕金森病，大家想必都很熟悉，病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性，患者表現(xiàn)為肌肉僵硬、震顫、運動遲緩、嗅覺減退、抑郁焦慮等癥狀，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。既往認為帕金森病是老年人的專屬，然而近年來逐漸出現(xiàn)一定的年輕化趨勢。
據(jù)流行病學調(diào)查統(tǒng)計[1]，我國65歲以上人群的本病發(fā)病率高達1.7％，并呈現(xiàn)出一定的年輕化趨勢，臨床上青少年型帕金森占到帕金森總患者量10%。我國有300多萬帕金森患者，每年新增約10萬患者，給個人，家庭及社會帶來沉重負擔。
干細胞幫助帕金森患者“修復”大腦
目前，仍未徹底闡明帕金森病的發(fā)病機制，但可以確定的是它是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡引起，在這其中，遺傳基礎(chǔ)與基因突變、神經(jīng)變性、神經(jīng)炎癥及自噬和線粒體功能障礙等均發(fā)揮了不同程度的作用[2]。
目前，針對帕金森病的治療主要為以藥物治療為基礎(chǔ)的，涵蓋手術(shù)治療、運動治療、心理疏導等為一體的綜合治療，然而，目前的治療手段只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，尋找一種能夠多靶點針對帕金森病發(fā)病機制的新型治療手段有望成為治愈這一疾病的希望。
干細胞是一類未分化的多能干細胞，其具有多種特性，如強大的多向分化特性、免疫調(diào)節(jié)特性、抗氧化應激、抗炎及神經(jīng)保護等。目前，干細胞在帕金森病治療方面已經(jīng)進行了廣泛的研究， 現(xiàn)有結(jié)果表明干細胞主要通過以下途徑重塑帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)平衡[3]：
干細胞可通過自行分化或刺激常駐干細胞分化產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元，從而替代帕金森病中凋亡的神經(jīng)元。
干細胞能產(chǎn)生多種分子，如神經(jīng)營養(yǎng)因子、促血管生成因子、免疫抑制細胞因子等發(fā)揮神經(jīng)保護、血管生成、免疫調(diào)節(jié)及抗氧化應激等作用。
干細胞通過抑制α-突觸核蛋白誘導的tau磷酸化來穩(wěn)定微管組裝，從而改善其誘導的多巴胺神經(jīng)元變性。
干細胞衍生的外泌體可抑制帕金森病患者腦中神經(jīng)元自噬和細胞焦亡[4]。
干細胞抗帕的臨床證據(jù)：改善患者的病癥
目前，一些有關(guān)干細胞治療帕金森病的動物試驗和臨床研究證明，干細胞療法是一種切實可行的帕金森病替代細胞治療方案。從https://clinicaltrials.gov/網(wǎng)站我們發(fā)現(xiàn)目前臨床上有36項與帕金森病相關(guān)的干細胞治療登記在案，在這其中最常使用的干細胞類型為間充質(zhì)干細胞(MSCs)和誘導多能干細胞（iPSC）。
在間充質(zhì)干細胞方面，多項臨床試驗證實了其安全性與有效性。國內(nèi)外均有多個臨床數(shù)據(jù)發(fā)表。
國內(nèi)研究團隊對26例帕金森病患者經(jīng)導管將自體間充質(zhì)干細胞植入大腦后動脈及小腦上動脈[6]，在移植前后進行帕金森病評分量表評分，并觀察其實驗室指標、臨床癥狀的變化及不良反應情況。結(jié)果顯示，移植后1個月、3個月量表評分均較移植前明顯下降，移植后患者肝腎功能無變化，病人無發(fā)熱等不良反應發(fā)生。
在誘導多能干細胞（iPSC）治療帕金森病上，早在2018年，日本政府就批準了京都大學使用誘導多能干細胞（iPS細胞）治療帕金森病的全球首個臨床試驗，該試驗將iPSC在體外培養(yǎng)成神經(jīng)前體細胞，而后移植到帕金森患者大腦中，以期移植的細胞分化成神經(jīng)元并釋放多巴胺。目前該項目結(jié)果還未發(fā)表。
此外，在2021年，日本住友制藥會社宣布，。雖然目前關(guān)于iPSC治療帕金森病的臨床試驗結(jié)果還未全部揭露，但是已經(jīng)有一些成功的病例報道。
發(fā)表于頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一篇案例報道顯示[7]，對一名有10年進行性特發(fā)性帕金森氏病病史的69歲老年男性進行iPSC移植，將自體iPSC分化形成的多巴胺祖細胞分別植入患者左右殼核（間隔6個月）中，而后對患者進行隨訪，結(jié)果顯示，正電子發(fā)射斷層掃描表明移植細胞存活；帕金森病相關(guān)評分在細胞移植后 18 至 24 個月穩(wěn)定或改善。
結(jié)語：
目前，帕金森作為一種常見的慢性疾病，不僅在老年人中發(fā)病率高，甚至逐漸蔓延到年輕群體。目前的治療手段僅僅只能控制癥狀及延緩疾病進展，無法從根本上治愈。干細胞療法的興起為徹底治愈帕金森病點燃了希望，目前正在逐步進行的臨床試驗發(fā)出了積極信號。未來仍然要擴大臨床試驗的開展，還要探索干細胞與傳統(tǒng)治療手段的聯(lián)合應用能否實現(xiàn)1+1>2的效果，隨著研究的進一步發(fā)展，干細胞有望成為抗帕的有力武器！
參考文獻：
[1] 史寶燕,李彥,李玥.中西藥聯(lián)合治療帕金森病的研究進展[J].中國藥事,2021,35(11):1269-1275.DOI:10.16153/j.1002-7777.2021.11.009.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
[2] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Emerging Therapeutic Strategies for Parkinson's Disease and Future Prospects: A 2021 Update. Biomedicines. 2022;10(2):371. Published 2022 Feb 3.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35203580/
[3] Gugliandolo A, Bramanti P, Mazzon E. Mesenchymal stem cell therapy in Parkinson's disease animal models. Curr Res Transl Med. 2017;65(2):51-60.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466824/
[4] Li Q, Wang Z, Xing H, Wang Y, Guo Y. Exosomes derived from miR-188-3p-modified adipose-derived mesenchymal stem cells protect Parkinson's disease. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;23:1334-1344. Published 2021 Jan 26.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33717653/
[5] Fan Y, Winanto, Ng SY. Replacing what's lost: a new era of stem cell therapy for Parkinson's disease. Transl Neurodegener. 2020;9:2. Published 2020 Jan 7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31911835/
[6] 王旭,張志彬,賈芙蓉,王平.自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森病的療效[J].中國老年學雜志,2014,34(01):22-23.
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[7] Schweitzer JS, Song B, Herrington TM, et al. Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2020;382(20):1926-1932.
