諾獎成果、富豪入局，20年戰(zhàn)勝衰老的細胞重編程路在何方？
在從古至今的美好夢想中，延緩、逆轉(zhuǎn)衰老一直是人類孜孜不倦追求的。從公元前的史前時期，帝王們就會因為希望“萬歲”而廣集辦法，甚至不惜嘗試各種瘋狂、危險的方法和藥物，就是為了達到“長生不老”的效果，而正因為此，在一代代人的執(zhí)著下，對“抗衰”的討論和探索經(jīng)久不息、歷久彌新。
在抗衰的道路上，抗衰相關(guān)的生物技術(shù)、方法、藥物層出不窮，并隨著技術(shù)的發(fā)展體現(xiàn)出更高的科學(xué)性和有效性，但是從來沒有一種技術(shù)能真正完全解決抗衰這一“人類命題”。
今年6月，《science & society》上發(fā)表了一篇名為《Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech》的文章，梳理和闡述了最近大火的細胞重編程技術(shù)在抗衰領(lǐng)域中的應(yīng)用，并客觀評價了這種“新興”抗衰技術(shù)的發(fā)展和前景。
圖注：《science & society》上發(fā)表了一篇名為《Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech》的文章[1]
01
大浪淘沙，抗衰技術(shù)數(shù)幾何？
在過去的幾十年里，通過對抗衰的研究，抗衰技術(shù)數(shù)不勝數(shù)。在這其中，熱量限制、雷帕霉素等藥物干涉、端粒酶研究等都活躍在大眾視野中，都是風靡一時的抗衰策略。
但已知的這些干預(yù)措施會延緩但不能阻止或逆轉(zhuǎn)衰老，例如，熱量限制能夠延長嚙齒動物的壽命達50%，雷帕霉素在小鼠中延壽也可超過20%。但是，僅僅延長生命的長度對于人類“延緩衰老”、“逆轉(zhuǎn)衰老”方面的需求來說是完全不夠的[2]。
在過去的20年里，科研工作者們也試圖從端粒中找到逆轉(zhuǎn)衰老的“密碼”（如Sierra Sciences和Geron公司等），但是卻沒有取得比較喜人的結(jié)果。在端粒酶的作用下，實驗室里的細胞能夠延長壽命，但是在生物體的實驗中卻并沒有取得什么有效結(jié)果。
圖注：端粒酶的作用有限
在人們對延壽、逆轉(zhuǎn)衰老的需求和現(xiàn)有抗衰技術(shù)并不能實現(xiàn)這一目標的矛盾中，細胞重編程抗衰技術(shù)逐漸脫穎而出，走進了前沿的抗衰科技圈中。
02
逐鹿群雄，細胞重編程顯真章
什么是細胞重編程技術(shù)？2012年，日本科學(xué)家山中伸彌以體細胞重編程技術(shù)一舉獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎，細胞重編程成為這個時代最有潛力的生物技術(shù)之一。
通過將4個山中因子轉(zhuǎn)入到高度分化的體細胞中，可以將其逆轉(zhuǎn)成為多能干細胞（iPS），從而重新獲得分化成不同類型細胞的能力，就好像將細胞“格式化”了一樣。這項技術(shù)被應(yīng)用在包括人體器官的再生等的多個領(lǐng)域，具有巨大的潛能。
圖注：細胞重編程可以讓體細胞“退回”到多能干細胞狀態(tài)
那么細胞重編程技術(shù)又是如何應(yīng)用到“逆轉(zhuǎn)衰老領(lǐng)域”里的呢？在相關(guān)研究中，除了山中因子蛋白的過表達，以及編碼山中因子的mRNA的瞬時表達也可以被用于部分重編程和細胞年輕化[3]。
目前，多項體外研究表明，在不同的小鼠和人類細胞類型中，通過部分重編程有可能重置細胞，雖然無法做到全覆蓋，但是大部分已知的細胞老化變化在重編程過程中被重置[3-4]。
首先，通過重編程可以逆轉(zhuǎn)和重置表觀遺傳時鐘。如，Lu Y等人2020年發(fā)表的研究中顯示，通過細胞重編程可以恢復(fù)年輕的DNA甲基化模式[5]；其次，細胞重編程也可以重置其他衰老表型，如端粒長度損耗和線粒體功能障礙等[3-4]；但是，體細胞內(nèi)的突變無法重置。
同時，細胞重編程還可以產(chǎn)生治療效果，如促進修復(fù)和再生等。例如，在Ocampo等人的研究中發(fā)現(xiàn)，細胞重編程可以改善衰老表型，延長早衰癥小鼠壽命，在正常小鼠中也可以增加對代謝性疾病的抵抗力和改善肌肉損傷的恢復(fù)[5]；在Lu Y等人的研究中也發(fā)現(xiàn)，細胞重編程可以恢復(fù)老年小鼠的壽命[5]；在Chen Y等人的研究中也發(fā)現(xiàn)，心肌細胞的部分重編程可以驅(qū)動小鼠的心臟再生[6]。
圖注：細胞重編程在抗衰中所起到的作用
但是細胞重編程在抗衰中的應(yīng)用仍然存在很多限制。
首先，目前重編程的效率相當?shù)?/b>，只有一小部分細胞成功重編程為多能性，對于這一點，可能的原因是，相對損傷較少、較年輕的細胞才能被重編程，那么組織和器官之間的差異就可能影響到重編程的效率和治療潛力。目前針對這個問題科學(xué)家們正在尋找相應(yīng)的解決方法，如山中因子的替代品、微調(diào)技術(shù)等[7]；
其次，雖然體外重編程可能成為治療某些衰老相關(guān)疾病的方法，但很難設(shè)想僅用這種療法就能實現(xiàn)整個機體的年輕化；
再者，適應(yīng)人類的重編程療法的開發(fā)仍然是一個困難的問題，目前在細胞實驗和動物實驗中多采取的方法和劑量可能是不適合人類的，因此，開發(fā)可控、安全、特異性的基因療法或替代性的藥物療法也成為細胞重編程抗衰所面臨的挑戰(zhàn)之一[6,8,9]。
03
未來可期，戰(zhàn)勝衰老會有時
隨著細胞重編程技術(shù)及其在抗衰領(lǐng)域的應(yīng)用的高速發(fā)展，越來越多的公司現(xiàn)在應(yīng)用細胞重編程方法來治療與年齡相關(guān)的疾病，并希望能使組織、器官甚至整個人類恢復(fù)活力，希望能在細胞重編程抗衰的熱潮中盡一份力、也分一杯羹，如Turn Biotechnologies、YouthBio Therapeutics、NewLimit、AgeX Therapeutics、Iduna Therapeutics（Life Biosciences的子公司）和Shift Bioscience等。
2013年谷歌成立的盛名抗衰生物公司Calico現(xiàn)在也開始專注于細胞重編程[7]，更不要說去年成立的最大規(guī)模、最多投資的抗衰生物公司Altos Labs，也以細胞重編程作為主要的方向開展抗衰研究，并期望在20年內(nèi)通過這項技術(shù)“戰(zhàn)勝衰老”。
圖注：目前關(guān)注細胞重編程抗衰的抗衰公司列表
重編程作為一種年輕化技術(shù)在抗衰領(lǐng)域呈爆炸性增長，它已經(jīng)成為當前最有希望的人類年輕化的方法。因為人類組織年輕化的潛在醫(yī)療效益是革命性的，參考目前年輕化生物技術(shù)的發(fā)展軌跡、這一領(lǐng)域新發(fā)現(xiàn)的速度，以及進入這一領(lǐng)域的資本數(shù)量，年輕化科學(xué)和生物技術(shù)在未來幾年很可能會持續(xù)呈現(xiàn)高度繁榮的景象。
當然，該領(lǐng)域仍然不成熟，在臨床環(huán)境中，安全性和有效性相關(guān)的體內(nèi)數(shù)據(jù)都有限，細胞重編程抗衰的發(fā)展仍然需要一代代科研者的繼續(xù)探索和不斷努力。
參考文獻
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