每個(gè)器官的衰老在人的衰老中都發(fā)揮著無可替代的作用，大腦自然也不例外。

對(duì)大部分人來說，大腦衰老可能更多是和阿茲海默癥（老年癡呆）、記憶力減退等認(rèn)知退化聯(lián)系在一起，但實(shí)際上，大腦衰老的影響遠(yuǎn)比我們想象中更大，也比我們想象中發(fā)生得更早。

近日，以廈門大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)副教授冷歷歌老師為第一作者和通訊作者、張杰老師為通訊作者的相關(guān)團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)一區(qū)期刊《PLOS BIOLOGY》上發(fā)表論文《Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline》，展示了“改變大腦物質(zhì)，就能延緩全身衰老”的神奇現(xiàn)象[1]。

在這項(xiàng)研究中，冷老師及其團(tuán)隊(duì)找到了一種在大腦中豐富表達(dá)，并隨著年齡增長不斷減少的關(guān)鍵蛋白質(zhì)：Menin。

Menin在下丘腦特定SF-1神經(jīng)元中的表達(dá)下降，除了會(huì)造成認(rèn)知退化，還會(huì)誘發(fā)更多系統(tǒng)性的衰老癥狀，如壽命顯著降低、晝夜節(jié)律紊亂、體重增加、肌纖維減少等。Menin的改變還會(huì)影響到老年個(gè)體血清中D-絲氨酸水平的改變，并間接影響神經(jīng)傳遞、學(xué)習(xí)和記憶。

與之相對(duì)應(yīng)的是，通過口服補(bǔ)充D-絲氨酸能提高小鼠的認(rèn)知能力；而通過基因編輯增加Menin的表達(dá)能延長小鼠壽命約9%，并逆轉(zhuǎn)全身衰老表型。

圖注：Menin過表達(dá)的小鼠壽命得到延長

如果僅從認(rèn)知的角度出發(fā)進(jìn)行干預(yù)，就能不僅神志清明而且長壽健康，何樂而不為呢？為此，我們邀請(qǐng)到了這項(xiàng)研究的第一作者和通訊作者，博士生導(dǎo)師冷歷歌副教授，從這項(xiàng)研究出發(fā)，為我們解釋更多細(xì)節(jié)，并談?wù)勊驹谘芯拷嵌葘?duì)神經(jīng)系統(tǒng)衰老和整個(gè)機(jī)體衰老的理解。

圖注：實(shí)驗(yàn)室中的冷歷歌老師

Q

冷老師您好，請(qǐng)問您是怎樣進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)研究領(lǐng)域的？您覺得腦科學(xué)和衰老科學(xué)對(duì)人類進(jìn)步和科學(xué)發(fā)展有什么意義？

A

我在本科期間學(xué)的是臨床專業(yè)，在碩士和博士期間，我選擇了神經(jīng)外科專業(yè)，分別師從北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科的江濤老師和張亞卓老師，在博士后期間師從海軍總醫(yī)院田增民老師，這些老師對(duì)我的教導(dǎo)和幫助比較大，帶我了解了神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)疾病。

博士后出站后，我來到廈門大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，加入了張杰老師的實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行神經(jīng)退行性疾病的研究。從臨床到科研的轉(zhuǎn)變過程中，張杰老師對(duì)我的幫助很大，幫助我很快確立了研究方向，投入到神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究中。

在科學(xué)研究中，我們常說要秉承著“頂天立地”的原則，頂天就是從國家的發(fā)展戰(zhàn)略出發(fā)，立地就是要立足一個(gè)課題潛心研究力求突破。

隨著全球老齡化和我國老齡化進(jìn)程的不斷加劇，神經(jīng)退行性疾病越來越危害到人類的健康，而衰老是AD（阿茲海默癥）最大的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)腦科學(xué)和衰老科學(xué)的研究，或許能為延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，開發(fā)新型藥物起到重要作用。

Q

編碼Menin的MEN1是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型基因，Menin也在腫瘤發(fā)生過程中調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。您和團(tuán)隊(duì)是怎樣想到將這樣一組腫瘤相關(guān)的基因和蛋白，與神經(jīng)系統(tǒng)，乃至全身性衰老聯(lián)系起來？

A

我們對(duì)這個(gè)蛋白很早就關(guān)注了，目前關(guān)于Menin的研究主要集中在腫瘤發(fā)生過程中，然而Menin在小鼠大腦中，尤其是下丘腦中表達(dá)豐富。

模式動(dòng)物研究結(jié)果表明，Men1基因純合缺失（Men1F/F）可引起神經(jīng)管缺陷，并引起小鼠胚胎致死（E11.5-E13.5天），提示Men1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可能發(fā)揮重要的功能。

以往研究發(fā)現(xiàn)在衰老過程中下丘腦存在微炎癥，由IKKβ/NF-κB炎性通路介導(dǎo)激活，并進(jìn)一步影響系統(tǒng)性衰老和衰老相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。

圖注：Menin對(duì)下丘腦中炎性因子的表達(dá)的調(diào)節(jié)

而在本實(shí)驗(yàn)室之前的研究中（Neuron，2018），我們發(fā)現(xiàn)Menin能夠通過抑制p65的轉(zhuǎn)錄活性，抑制NF-κB炎癥通路的激活。我們又通過蛋白組學(xué)的篩選，篩選到小鼠下丘腦Menin在衰老中顯著減低，Menin又在下丘腦VMH（腹內(nèi)側(cè)）區(qū)有較高表達(dá)。

基于以上背景，我們猜想下丘腦中的Menin在對(duì)抗衰老中可能起到重要作用。

Q

Menin蛋白主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，但是隨著年齡的增長，其表達(dá)降低在下丘腦SF-1神經(jīng)元最為顯著，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中卻沒有降低，這是為什么？

A

Menin在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)最多，但在神經(jīng)元中也有較多的表達(dá)。

隨著年齡增長，我們推測它可能更多的是通過調(diào)控下丘腦SF-1神經(jīng)元的功能來影響全身的代謝穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響衰老進(jìn)程。通過免疫熒光染色，我們發(fā)現(xiàn)它隨衰老進(jìn)程的下降主要是發(fā)生在神經(jīng)元中，而在膠質(zhì)細(xì)胞中沒有顯著的變化。

Q

Menin表達(dá)的改變能影響D-絲氨酸生物合成途徑，Menin能緩解神經(jīng)炎癥，D-絲氨酸能改善認(rèn)知能力的下降，我們是否可以認(rèn)為D-絲氨酸和神經(jīng)炎癥之間存在關(guān)聯(lián)？

A

圖注：老年人血清D-絲氨酸水平下降

Menin的功能是非常強(qiáng)大的，其實(shí)它還和H3K79甲基化相關(guān)，Menin還是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，通過不同的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制，上調(diào)或下調(diào)多種關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄水平，參與機(jī)體重要的生理功能，有時(shí)候甚至?xí)l(fā)揮截然相反的功能。

因此，Menin調(diào)控的D-絲氨酸是否和神經(jīng)炎癥之間存在關(guān)聯(lián)，尚需要我們未來進(jìn)一步探索。

Q

我們從文中能看到，Menin蛋白可以作為抗衰老的靶點(diǎn)，這是否可以應(yīng)用到人類身上？對(duì)我們的人體臨床又有什么啟發(fā)？

A

對(duì)于Menin的上游機(jī)制，我們目前還在探索中，如何能夠上調(diào)Menin的水平起到延緩衰老的作用，以及如何積極開展臨床藥物的開發(fā)和轉(zhuǎn)化工作，也將會(huì)是我們未來工作的重點(diǎn)。

Q

您覺得現(xiàn)在對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的研究存在哪些難點(diǎn)？對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)衰老的研究會(huì)不會(huì)比其他器官組織或者整個(gè)機(jī)體更難？

A

神經(jīng)系統(tǒng)的研究存在以下幾個(gè)難點(diǎn)：一是神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)具有復(fù)雜性，包括功能和分子機(jī)制的復(fù)雜性、離子通道電活動(dòng)的復(fù)雜性和神經(jīng)環(huán)路的復(fù)雜性；二是神經(jīng)元是終末分化的細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一旦損傷難以恢復(fù)；三是血腦屏障對(duì)于藥物研發(fā)增加了難度。

神經(jīng)系統(tǒng)又能夠調(diào)控全身的衰老進(jìn)程和各個(gè)系統(tǒng)的功能與活動(dòng)，因此研究起來更具難度，但同時(shí)也更有探索性。

Q

我們從文中得出，Menin是抑制神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵因素，那么哪些情況可能誘發(fā)或者加劇神經(jīng)炎癥？在日常生活中哪些生活方式能有效緩解神經(jīng)炎癥？

A

神經(jīng)炎癥其實(shí)是個(gè)非特異性的病理特征，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病均會(huì)表現(xiàn)出炎癥水平的增高。不良的生活習(xí)慣也會(huì)觸發(fā)神經(jīng)炎癥的增高。

日常生活中，規(guī)律的作息，鍛煉身體，保持糖脂水平的正常都可以有效減緩神經(jīng)炎癥水平的增高。2020年發(fā)表在Nature上的兩篇單細(xì)胞測序的文章發(fā)現(xiàn)，在衰老最相關(guān)的15個(gè)基因中，5個(gè)與晝夜節(jié)律相關(guān)，所以可能規(guī)律的作息對(duì)延緩衰老、降低神經(jīng)炎癥也是有幫助的。

圖注：鍛煉身體、保持糖脂水平、規(guī)律作息

Q

對(duì)于改善大腦衰老和延緩機(jī)體衰老，您都有哪些建議？您平時(shí)會(huì)采取一些抗衰延壽的干預(yù)方式嗎？

A

既往有多項(xiàng)研究表明，鍛煉可以顯著改善大腦的認(rèn)知水平，延緩大腦的衰老。另外，我們的研究也發(fā)現(xiàn)了代謝、神經(jīng)微炎癥和衰老的密切關(guān)系，因此，調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝平衡，降低肥胖率，保持正常的糖脂水平等都是抗衰老的重要舉措之一。

我本人生活方式不太健康，以后會(huì)積極加以注意和改正。

圖注：冷老師繁忙的日常科研生活

Q

在30多歲的時(shí)候記憶力、注意力都不如20多歲的時(shí)候好，是否代表我們的大腦已經(jīng)開始衰老？您覺得大腦衰老是從什么時(shí)候開始？

A

首先機(jī)體的衰老，大腦的衰老和細(xì)胞的衰老概念很不一樣。

機(jī)體的衰老有全身多個(gè)系統(tǒng)不同生理指標(biāo)的檢測；而細(xì)胞的衰老有明確的定義，最顯著的特征是永久性的細(xì)胞周期的終止；但是大腦的功能細(xì)胞是神經(jīng)元，它是一種終末分化的細(xì)胞。大腦的衰老最主要的表型就是認(rèn)知功能的下降。

當(dāng)一個(gè)人出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降的時(shí)候，可能就代表著大腦的衰老的開始。

Q

大腦衰老和機(jī)體衰老是什么關(guān)系？您認(rèn)為大腦和機(jī)體的衰老能否被延緩甚至逆轉(zhuǎn)？

A

腦老化是全身系統(tǒng)性衰老重要的一部分，以往已經(jīng)有研究表明下丘腦的微炎癥會(huì)促進(jìn)機(jī)體的衰老，因此腦老化不但是衰老的一部分，也影響著機(jī)體其他系統(tǒng)的衰老進(jìn)程。

目前許多的研究都表明，機(jī)體衰老和腦老化均可以被延緩。清除腦中的衰老細(xì)胞可以顯著延緩腦老化的進(jìn)程。

Q

去年被發(fā)現(xiàn)的Aβ*56淀粉樣蛋白為主題的《Nature》論文涉嫌造假這件事，您怎么看？會(huì)對(duì)阿茲海默癥的研究領(lǐng)域造成什么影響？

A

圖注：《Science》舉報(bào)《Nature》造假，頂刊之間的“神仙打架”

縱觀整個(gè)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說，從單體、寡聚體原纖維，到斑塊的形成，Aβ*56只是Aβ寡聚體形態(tài)其中的一種，亦非該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚體。

事實(shí)上，被質(zhì)疑的并不是β淀粉樣蛋白假說，而是Aβ*56這種較為冷門而特殊的β淀粉樣蛋白寡聚體。Aβ有眾多單體片段，研究最多的包括Aβ-42和Aβ-40等已經(jīng)被檢測并證實(shí)。

即便Aβ-56論文中的圖像確認(rèn)造假，對(duì)相關(guān)研究的影響也有限，卻仍不能撼動(dòng)β淀粉樣蛋白假說目前的主流地位。

Aβ*56（Aβ12寡聚體）只是所有寡聚體中的一個(gè)，而且未必是毒性最強(qiáng)的一個(gè)，對(duì)寡聚體毒性領(lǐng)域沒有長期影響，因?yàn)樗饕劢筍DS PAGE上特定的56KDa寡聚體條帶。

有很多實(shí)驗(yàn)室都在進(jìn)行寡聚體的研究，不同的寡聚體類型有不同的大小、形態(tài)和名稱。因此除了Aβ*56，實(shí)際上有很多支持寡聚體有毒的證據(jù)。

除Lesné團(tuán)隊(duì)外，2008年，Ganesh等人發(fā)現(xiàn)了從AD病人腦提取物中分離出的Aβ二聚體能夠損傷神經(jīng)細(xì)胞的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)。此外，Aβ三聚體、環(huán)形前原纖維和胞內(nèi)Aβ寡聚物等也被證明存在神經(jīng)毒性。

針對(duì)Aβ寡聚物的研究，我們?nèi)耘f可以肯定，不同形態(tài)種類的可溶性Aβ寡聚物似乎具有類似的結(jié)構(gòu)，也被證明與AD的發(fā)病高度相關(guān)，而這仍舊可能是AD的關(guān)鍵致病機(jī)制之一。即使Aβ*56不存在，還有其他的寡聚體、纖維聚體或斑塊等，這些都是導(dǎo)致AD的重要原因。

至于到底是寡聚體還是最后形成的斑塊有毒，從臨床角度來說并不是很重要，測試的biomarker不會(huì)因此改變。因此以Aβ假說為理論基礎(chǔ)的藥物開發(fā)仍占據(jù)主要地位。

2022年9月28日，美國和日本兩家制藥公司宣布，由他們聯(lián)合研發(fā)的藥物L(fēng)ecanemab在III期臨床試驗(yàn)中取得了較好的結(jié)果，成為首個(gè)明確能夠改善阿爾茨海默病癥狀的藥物。這也說明針對(duì)原纖維的藥物可以起到比較好的治療效果。

圖注：阿茲海默癥藥物L(fēng)ecanemab

Q

說到腦科學(xué)，世界首富馬斯克一直希望能實(shí)現(xiàn)“意識(shí)永生”，有不少生物公司或研究機(jī)構(gòu)也在研究這個(gè)，那您覺得人的意識(shí)有可能復(fù)制和上傳嗎？通過意識(shí)的上傳人可能永生嗎？

A

神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)和學(xué)習(xí)活動(dòng)，隨著現(xiàn)代科技計(jì)算能力的不斷提升，人工智能的不斷發(fā)展，逐步可以通過更高的算力來模擬上億個(gè)神經(jīng)元的協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，模擬人的認(rèn)知功能。

我覺得未來人工智能和認(rèn)知科學(xué)必將殊途同歸。

Q

您覺得將來人類有可能完全解碼人神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)作的機(jī)制嗎？如果可以，到那時(shí)候人的思想和行為有沒有可能可以輕松編寫和修改呢？

A

我認(rèn)為完全有可能。

劍橋大學(xué)之前一項(xiàng)研究表明，一段英文，即使每個(gè)單獨(dú)都是拼寫錯(cuò)誤的，只要每個(gè)單詞首尾字母是正確的，大腦仍然可以去閱讀它，說明大腦在閱讀時(shí)候工作的跳躍的非線性模式。

把這樣一段文字給ChatGPT閱讀，它也可以讀懂。ChatGPT 4對(duì)圖片的閱讀和理解能力也很強(qiáng)。所以我覺得在未來可能會(huì)完全解碼人神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)作機(jī)制，這也是我們研究的目標(biāo)之一。

但是是否能夠編寫和修改人的思想和行為，我想這可能會(huì)受到醫(yī)學(xué)倫理的限制。

————///————

至此，本次“對(duì)話作者”采訪就圓滿結(jié)束啦！感謝冷歷歌老師的精彩問答，熱愛抗衰的你是不是對(duì)大腦衰老和系統(tǒng)性衰老有了更多的了解呢？

覺得不夠“過癮”？點(diǎn)擊文末閱讀原文，一鍵get這項(xiàng)研究的更多信息；或者，你還可以報(bào)考冷老師的博士后，加入課題組，親自探索神經(jīng)系統(tǒng)的神秘和魅力。

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廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所冷歷歌副教授課題組因工作需要，現(xiàn)計(jì)劃招聘1名博士后研究人員。實(shí)驗(yàn)室依托于福建省神經(jīng)退行性疾病及衰老研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，具有濃厚的科研氛圍、完備的配套條件、充足的科研經(jīng)費(fèi)。期待具有濃厚科學(xué)研究興趣的年青學(xué)者加入我們的團(tuán)隊(duì)。

一、導(dǎo)師個(gè)人介紹

冷歷歌副教授：博士生導(dǎo)師，廈門大學(xué)“南強(qiáng)青年拔尖B類人才”，主要進(jìn)行神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的機(jī)制研究，在Nature Metabolism，PLoS Biology，Neuron，Biological Psychiatry，Cell Reports等高水平SCI雜志上發(fā)表過多篇論文。

二、課題組介紹

阿爾茲海默癥是一種以記憶缺失、認(rèn)知功能缺損為主的臨床綜合征，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。目前，以細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑、細(xì)胞內(nèi)Tau 蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和腦部炎癥為主要病理特征。隨著我國人口的老齡化進(jìn)程不斷加劇, 該病發(fā)病率持續(xù)升高。本課題組主要研究在AD的發(fā)病過程中，腦中的能量代謝，尤其是各種單糖的代謝發(fā)生紊亂與疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系。并基于AD發(fā)病過程中能量代謝的改變，進(jìn)一步探索AD新的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)。除此之外，本課題組還進(jìn)行精神情緒疾病如抑郁癥、酒精成癮、自閉癥的發(fā)病機(jī)制，診斷分子標(biāo)志物的研究。研究成果發(fā)表在Nature Metabolism，PLoS Biology，Neuron，Biological Psychiatry，Cell Reports等領(lǐng)域內(nèi)較高水平刊物上。

目前實(shí)驗(yàn)室致力研究的方向如下：

1.阿爾茲海默癥中單糖能量代謝紊亂與疾病之間的相互關(guān)系

2.下丘腦的能量代謝改變與衰老的相互關(guān)系

3.杏仁核缺失menin與酒精成癮的關(guān)系

4.PV中間神經(jīng)元中特異性缺失menin導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制

三、招聘條件

申報(bào)人應(yīng)具有遵守中華人民共和國的法律法規(guī)，認(rèn)可并承諾遵守廈門大學(xué)校規(guī)校紀(jì)，具有良好的思想政治素質(zhì)和道德品德，身心健康，能夠全職在校工作，并符合以下條件：.

1. 崗位要求：熟練掌握神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)操作技能；具有良好的英語閱讀寫作及聽說交流能力；具有較強(qiáng)的科研能力和創(chuàng)新能力；以第一作者含共同第一或者通訊作者發(fā)表過SCI論文。

2. 崗位工作內(nèi)容：在導(dǎo)師指導(dǎo)下，圍繞課題組的核心目標(biāo)獨(dú)立開展科研工作；協(xié)助撰寫稿件和課題申請(qǐng)，進(jìn)行科學(xué)數(shù)據(jù)展示；SCI論文撰寫與發(fā)表。

四、支持政策

1. 薪酬及福利：提供具有競爭力的薪酬（具體面議），主要包含學(xué)校、學(xué)院、合作導(dǎo)師配套薪資，享受廈大教職工同等福利待遇；

2. 住房：提供博士后公寓或租房補(bǔ)貼；

3. 子女就學(xué)：博士后子女按學(xué)校教職工子女同等待遇辦理入園、入學(xué)；

4. 學(xué)術(shù)頭銜：博士后在站期間，給予特任助理研究員、特任副研究員學(xué)術(shù)頭銜，特別優(yōu)秀者，可申報(bào)廈門大學(xué)南強(qiáng)青年拔尖人才計(jì)劃，給予特任研究員學(xué)術(shù)頭銜；

5. 留校任職：特別優(yōu)秀的博士后可根據(jù)學(xué)校崗位公布情況隨時(shí)申請(qǐng)聘任教師職務(wù)；

6. 其他：入選國家“博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃”、“青年人才托舉工程”等高水平人才支持計(jì)劃以及省市級(jí)項(xiàng)目的博士后，學(xué)校及學(xué)院資助將予以疊加發(fā)放。

五、應(yīng)聘方式

應(yīng)聘者請(qǐng)將個(gè)人簡歷及相關(guān)證明材料發(fā)送合作導(dǎo)師郵箱：lenglige@xmu.edu.cn，同時(shí)抄送一份至醫(yī)學(xué)院人事辦公室郵箱：yxyrs@xmu.edu.cn，請(qǐng)寫明“應(yīng)聘博士后+xx課題組+高校人才網(wǎng)”；學(xué)院將對(duì)應(yīng)聘者的材料進(jìn)行篩選、評(píng)估，通知意向人選面試。

醫(yī)學(xué)院人事辦公室聯(lián)系人：黃老師

聯(lián)系電話：+86-592-2184469

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參考文獻(xiàn)

Lige Leng, Ziqi Yuan, Xiao Su, Zhenlei Chen, Shangchen Yang, Meiqin Chen, Kai Zhuang, Hui Lin, Hao Sun, Huifang Li, Maoqiang Xue, Jun Xu, Jingqi Yan, Zhenyi Chen, Tifei Yuan, Jie Zhang. (2023). Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline. PLoS Biol 21(3): e3002033. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002033