T細(xì)胞活化與增殖依賴雙信號，B7-CD28家族免疫調(diào)節(jié)中重要協(xié)同刺激途徑。作為目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一，B7-CD28超家族結(jié)構(gòu)多為Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。B7-CD28家族信號通路嚴(yán)格調(diào)控著機體防御微生物感染所需的刺激和抑制信號間的平衡與自身耐受，能產(chǎn)生第二信號調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的激活、抑制及微調(diào)。B7-CD28家族還有多種能減弱T細(xì)胞應(yīng)答并促進(jìn)T細(xì)胞耐受的抑制性信號通路。

?

程序性死亡受體-1（programmed death-1，?PD-1）與其配體（programmed death-1 ligands，PD-Ls）構(gòu)成的PD-1/PD-Ls信號通路是B7-CD28家族較新發(fā)現(xiàn)的通路之一。該通路由PD-1（又稱CD279）及其兩個配體，即程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和程序性死亡受體配體-2（programmed death ligand 2，PD-L2）共同組成。PD-1/PD-Ls信號通路能通過傳遞抑制性信號來調(diào)控T細(xì)胞在活化、耐受性及免疫損傷之間的平衡。

?

PD-1是一個由288個氨基酸組成的I型跨膜受體蛋白，屬于CD28/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）共刺激受體家族成員，其具有一個胞外IgV結(jié)構(gòu)域，可與具有兩個胞外IgV結(jié)構(gòu)域的PD-L1或PD-L2特異性結(jié)合。PD-1/PD-Ls信號通路通過招募Src癌基因同源的酪氨酸蛋白磷酸酶-2減弱抗原識別受體B細(xì)胞受體/T細(xì)胞受體（BCR/TCR）的信號通路，負(fù)調(diào)控免疫應(yīng)答過程，從而調(diào)控機體內(nèi)的免疫平衡。由于PD-L1和PD-L2廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞表面，因此PD-1/PD-Ls信號通路在抗病毒感染、免疫排斥和腫瘤免疫方面均發(fā)揮著重要作用。

?

多種腫瘤及腫瘤相關(guān)細(xì)胞能通過上調(diào)PD-Ls的表達(dá)抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，從而避免免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。阻斷PD-1/PD-Ls信號通路不僅可加速腫瘤細(xì)胞的清除，還可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。目前，PD-1單克隆抗體（單抗）藥物納武利尤單抗（Nivolumab）和蘭洛利珠單抗（Lambrolizumab，別名派姆單抗）已上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤。然而，單抗自身具有相對分子質(zhì)量較大、組織穿透能力較弱以及較難結(jié)合至細(xì)胞表面的受體和配體結(jié)合部位等缺點，此外經(jīng)濟(jì)成本較高和靶向針對性差等因素也使得單抗藥物在臨床治療上仍存在諸多不足。

?

納米抗體是來自駱駝科動物或鯊魚的非典型免疫球蛋白（IgG2和IgG3）可變區(qū)的單域抗體。該抗體天然缺少輕鏈，是目前能獲取的具有完整抗體功能的最小分子片斷。納米抗體的可溶性較高，可在大腸桿菌細(xì)胞中高表達(dá)，易于制備和耦聯(lián)于其他效應(yīng)分子且成本較低。此外，在與抗原結(jié)合方面，納米抗體能結(jié)合至酶活中心、受體和配體結(jié)合間的裂隙等常規(guī)抗體所不易結(jié)合的位點。納米抗體的這些優(yōu)點使其在抗體結(jié)構(gòu)研究、抗腫瘤治療和新藥研發(fā)等方面具有巨大潛力。

?

近年來，以PD-(L)1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑(ICIs)在腫瘤治療領(lǐng)域取得突出成就，已有多株抗PD-1單抗被用于臨床試驗，多種PD-(L)1單抗相繼上市，獲批適應(yīng)證覆蓋多個瘤種，但抗PD-1納米抗體研究還處于發(fā)展中賽道。

?

抗PD-1納米抗體通過使用PD-1-Fc重組蛋白免疫雙峰駝，構(gòu)建駱駝免疫抗體文庫，再采用噬菌體親和篩選的方法首次篩選出抗PD-1納米抗體，并對其進(jìn)行初步的性質(zhì)分析，以期獲取一株親和力高且特異性強的抗PD-1納米抗體，為進(jìn)一步探討抗PD-1納米抗體對PD-1/PD-Ls信號通路的影響提供實驗基礎(chǔ)。

?

恩沃利單抗（Envafolimab）是全球首個進(jìn)入臨床開發(fā)的PD-L1納米抗體，目前在中國、美國和日本已針對多個腫瘤適應(yīng)證開展臨床試驗，顯示出了良好的抗腫瘤活性和安全性。目前已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予治療晚期膽道癌(BTC)的孤兒藥資格。恩沃利單抗（Envafolimab）在安全性和便捷性上都具有顯著優(yōu)勢，它的出現(xiàn)開辟了抗腫瘤免疫治療新思路。

?

?

?