隨著腫瘤免疫治療在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域的突破，一些既往難治性的癌種，如肝癌、膽管癌等已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了化療、靶向治療時(shí)代不能滿足的臨床治療需求，且免疫聯(lián)合其他治療手段的多模式方案，已經(jīng)成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但在胰腺癌、MSS型的結(jié)直腸癌領(lǐng)域，免疫進(jìn)展還是緩慢的，也有必要持續(xù)追蹤這些難治性癌種的最新前沿進(jìn)展，惠及更多的患者，也是本號(hào)持續(xù)更新的動(dòng)力之一。

——分子分型下的難治性癌種——

腫瘤精準(zhǔn)治療理念與二代基因測(cè)序等技術(shù)的迭振，突破了原有以腫瘤發(fā)生部位/器官而進(jìn)行的腫瘤劃分，進(jìn)入到基于不同新型Biomarker的人群篩分，針對(duì)不同分子分型下的同一癌種的治療方案的推薦也有所不同，進(jìn)入到同病異治的時(shí)代。

相較于藥物進(jìn)展十分迅速的非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤領(lǐng)域，消化道系統(tǒng)腫瘤由于高度的異質(zhì)性，在相關(guān)治療預(yù)測(cè)性Biomarker不成熟的當(dāng)下，治療的進(jìn)展十分緩慢。

但無(wú)論是從新發(fā)還是死亡率上來(lái)看，消化道系統(tǒng)腫瘤都是值得仔細(xì)梳理最新的進(jìn)展，預(yù)測(cè)未來(lái)的發(fā)展方向。這一次，依然關(guān)注的是pMMR/MSS型的結(jié)直腸癌的進(jìn)展。之前有寫過一篇O+Y聯(lián)合放射治療MSS型、MSI-H型結(jié)直腸癌、胰腺癌研究

——文章摘要——

本文編譯自Cancer Treatment Reviews期刊上的一篇文章：Regorafenib in combination with immune checkpoint inhibitors for mismatch repair proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer。

在結(jié)直腸癌（CRC）中，ICIs的治療效果，只惠及了dMMR/MSI-H的人群(≈5%）。獲益的原因在于這部分患者，具有高突變/新抗原負(fù)荷，以及具有大量腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的炎性腫瘤微環(huán)境。而在錯(cuò)配修復(fù)熟練（pMMR）/微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的CRC患者（≈95%）中，由于固有的免疫抑制特性，免疫聯(lián)合多靶點(diǎn)激酶抑制劑的組合方案，在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中已經(jīng)獲得了一些證據(jù)的支持。多靶點(diǎn)激酶抑制劑由于其具有的通常涉及腫瘤發(fā)生、血管生成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等關(guān)鍵致癌癥途徑的作用，這些藥物可與ICIs發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果，最終將固有的冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤，可被激活的免疫系統(tǒng)有效識(shí)別和靶向清除。

瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，其靶向參與血管生成和轉(zhuǎn)移的幾種受體酪氨酸激酶（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、FGFR2、TIE2、PDGFRs），腫瘤發(fā)生（KIT、RET、RAF1）和腫瘤免疫（CSF1R）。目前，瑞戈非尼已批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)化療難治性/進(jìn)展性的mCRC患者，但治療效果有限。然而，初步證據(jù)表明，瑞戈非尼可能是ICIs的最佳組合。在這篇綜述文章中，研究者解釋了瑞戈非尼和ICIs之間協(xié)同作用的生物學(xué)原理，討論了CRC的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，并通過介紹正在進(jìn)行的試驗(yàn)展望了未來(lái)的CRC治療前景。

——ICIs與瑞戈非尼聯(lián)合使用的原理——

根據(jù)瑞戈非尼的多靶點(diǎn)機(jī)制，瑞戈非尼與ICIs聯(lián)合使用時(shí)會(huì)發(fā)生多種協(xié)同作用。

ICIs和瑞戈拉非尼在TME上的協(xié)同作用

瑞戈非尼的作用機(jī)制涉及到了至少10個(gè)靶點(diǎn)，涵蓋腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)。

• 通過抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，抑制腫瘤的新血管生成。已有證據(jù)表明，血管生成可能在限制抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，可通過不同機(jī)制誘導(dǎo)免疫抑制性TME，如直接抑制抗原呈遞細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞：T細(xì)胞（Treg）、TAMs和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的活性。另外，VEGF可以通過上調(diào)抑制性免疫檢查點(diǎn)蛋白如PD-L1、CTLA-4和TIM-3的表達(dá)來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞衰竭；

• 另一個(gè)靶向的重要介導(dǎo)因子是TIE-2。除了其配體血管生成素-2（ANG-2），它在血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，該途徑的激活也可導(dǎo)致免疫抑制，通過將中性粒細(xì)胞和表達(dá)TIE-2的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞招募到內(nèi)皮細(xì)胞，釋放IL-10，最終擴(kuò)大Treg并阻斷效應(yīng)T細(xì)胞。

• 抑制血管生成可防止低氧誘導(dǎo)的腫瘤代謝變化（包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合物失活、糖酵酸活性和乳酸生成增加、脂質(zhì)和色氨酸代謝改變），這些變化共同促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；
  

• 通過作用于纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子，產(chǎn)生抑制腫瘤微環(huán)境的作用；

• 通過抑制 KIT 和 BRAF,發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用；

• 瑞戈非尼通過作用于 CSFR（集落刺激因子受體），從而影響免疫抑制的調(diào)節(jié)。

瑞戈非尼和ICIs之間的協(xié)同作用也可以概括為通過瑞戈非尼誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)的變化。有趣的是，在黑色素瘤模型研究中發(fā)現(xiàn)，瑞戈拉非尼通過靶向RET-Src軸并抑制致癌MAPK和JAK1/2-STAT信號(hào)通路，抑制INF-γ誘導(dǎo)的PD-L1和IDO1表達(dá)。值得注意的是，在測(cè)試的幾種激酶抑制劑中，瑞戈非尼是黑色素瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)的最有效抑制劑之一，并且結(jié)合免疫檢查點(diǎn)阻斷導(dǎo)致抗腫瘤活性增加。另一方面，原位直腸癌模型的一項(xiàng)研究表明，通過將這種多激酶抑制劑與PD-L1靶向劑（BMS202）結(jié)合，明顯的免疫抑制狀態(tài)會(huì)被逆轉(zhuǎn)，如腫瘤中IFN-γ和TNF-α分泌增加和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)。與黑色素瘤研究類似，瑞戈非尼和BMS202的聯(lián)合使用與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。

——ICIs與瑞戈非尼聯(lián)合使用的試驗(yàn)匯總——

基于支持性生物學(xué)原理和臨床前證據(jù)，許多試驗(yàn)已經(jīng)在CRC中測(cè)試了瑞戈非尼與ICIs的聯(lián)合應(yīng)用效果，如下表所示。

瑞戈非尼聯(lián)合ICIs在pMMR/MSS?mCRC已結(jié)束的試驗(yàn)

正在進(jìn)行中的瑞戈非尼聯(lián)合ICIs在pMMR/MSS CRC的試驗(yàn)

在所有系列試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥的可行性和可管理的安全性得到了證實(shí)（特別是當(dāng)使用80mg瑞戈非尼日劑量時(shí)），ORR、中位PFS和中位OS分別為0%和33.3%、1.8和7.9個(gè)月，以及9.6和17.3個(gè)月（或未達(dá)到）。這種不一致性很大程度上是由于研究在設(shè)計(jì)（前瞻性與回顧性）、地理區(qū)域（大多數(shù)研究在中國(guó)和美國(guó)進(jìn)行）、患者特征（特別是與治療線和之前接觸瑞戈非尼或ICIs有關(guān)）和小樣本量（范圍在16至84名患者之間）方面的廣泛異質(zhì)性。

當(dāng)然，瑞戈非尼逆轉(zhuǎn)pMMR/MSS型腫瘤對(duì)ICIs的固有免疫抑制特性的潛力總體上是微不足道的，其療效結(jié)果完全不能與dMMR/MSI-H型腫瘤患者對(duì)于ICIs的獲益程度。

參考文獻(xiàn)

Cancer Treatment Reviews 110 (2022) 102460