中國(guó)是世界上癡呆患者最多的國(guó)家。癡呆給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是最常見(jiàn)的癡呆類型，其起病隱匿、早期診斷困難，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、精神行為問(wèn)題和社會(huì)及生活功能喪失。AD以大腦中淀粉樣斑塊沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）這兩大病理性損傷為主要特征。

淀粉樣斑塊沉積

淀粉樣斑塊沉積主要是指β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的積累，被認(rèn)為是AD的重要早期事件之一。AD患者大腦中Aβ首先在后扣帶回、前額葉、楔前葉、顳頂葉等區(qū)域沉積，使得這些區(qū)域與其他大腦間的功能連接減少，從而影響默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能的完整性。沉積在海馬和基底前腦的Aβ斑塊會(huì)聚集更多的Aβ形成不溶性聚集物，誘發(fā)線粒體損傷，破壞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致突觸功能障礙。值得注意的是，可溶性Aβ寡聚體比不溶性的Aβ原纖維和斑塊更具毒性?？扇苄?Aβ 寡聚體是導(dǎo)致AD發(fā)生一系列病理變化的起始因素，其機(jī)制之一是寡聚態(tài) Aβ 損害了早期小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)晚期纖絲狀 Aβ 的吞噬功能下降，同時(shí)誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)毒性效應(yīng)而損害神經(jīng)元。這些證據(jù)的發(fā)現(xiàn)形成了“Aβ 寡聚體致病理論”假說(shuō)。

神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）

微管相關(guān)蛋白tau(microtubule-associated protein tau, MAPT)是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元表達(dá)最高水平的蛋白質(zhì)，對(duì)穩(wěn)定神經(jīng)元微管系統(tǒng)、調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、以及神經(jīng)傳導(dǎo)功能等具有重要作用，可以說(shuō)是維持神經(jīng)元生存和功能的必需物質(zhì)。Wischik等從AD患者大腦組織中分離出tau蛋白，首次證明tau蛋白可能是AD的病因之一。AD患者大腦中tau 蛋白的過(guò)度磷酸化導(dǎo)致構(gòu)型改變，使其與微管蛋白聚合能力喪失，從而導(dǎo)致微管功能受損。大量游離在胞質(zhì)中的tau蛋白相互作用聚合形成不溶性的直絲（straight filaments）和雙股螺旋細(xì)絲（paired helical filaments，PHF），最終導(dǎo)致NFTs。NFTs會(huì)減少突觸的數(shù)量，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起細(xì)胞功能障礙。

AD相關(guān)血液生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)

隨著AD新型疾病修飾療法的發(fā)展，無(wú)創(chuàng)性、成本更低的基于血液學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)是熱門(mén)研究方向?；趩畏肿用庖哧嚵屑夹g(shù)（single?molecule array）檢測(cè)的 β?淀粉樣蛋白42（amyloid β-protein 42，Aβ42）、β?淀粉樣蛋白40（amyloid β?protein 40，Aβ40）、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P-tau）181和神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）被證實(shí)與腦脊液及PET結(jié)果具有很好的相關(guān)性，有可能替代腦脊液和PET檢查。目前這些指標(biāo)都已被納入ATN［淀粉樣蛋白（A）/病理性 tau 蛋白（T）/神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷（N）］診斷框架。

①Aβ

Aβ是AD病理過(guò)程中的特征性標(biāo)志物。Aβ是一種36~43aa的多肽，由淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）通過(guò)β-分泌酶和γ-分泌酶依次產(chǎn)生sAPPβ蛋白以及Aβ42、Aβ40等Aβ多肽并釋放到胞外，最終聚集形成淀粉樣蛋白斑塊，進(jìn)而導(dǎo)致AD發(fā)生。Aβ42在AD中更具特異性，Aβ40被稱為總Aβ產(chǎn)生的背景，外周血漿中Aβ42/Aβ40比值相較于Aβ42或Aβ40，在預(yù)測(cè)正常人向MCI或者AD轉(zhuǎn)化時(shí)更有價(jià)值。Aβ無(wú)法直接反映神經(jīng)損傷，更像是一種上游生物標(biāo)志物，傾向應(yīng)用于AD的早期診斷。

②tau

tau蛋白的過(guò)度磷酸化是AD的另一典型病理表現(xiàn)。在神經(jīng)退行性變中發(fā)現(xiàn)了70多種p-tau蛋白。近年來(lái)研究顯示，血液中p-tau217、p-tau231和p-tau181特異性較高。

據(jù)最近阿爾茨海默病神經(jīng)成像計(jì)劃（ADNI）中大型前瞻性老年人隊(duì)列的縱向數(shù)據(jù)估計(jì)，血漿P-tau181分別在腦脊液和PET發(fā)現(xiàn)Aβ異常前6.5年和5.7年達(dá)到異常水平，提示血漿P-tau181可作為AD癡呆前階段的新型診斷和篩查工具。血漿P-tau181還是一種可用于監(jiān)測(cè)神經(jīng)變性和認(rèn)知功能減退的標(biāo)志物，且對(duì)于AD具有特異性。

血漿P-tau217是近年基于電化學(xué)發(fā)光平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新指標(biāo)。研究結(jié)果表明其可區(qū)分AD與其他神經(jīng)變性疾病，準(zhǔn)確率明顯高于其他血漿和基于MRI的影像生物學(xué)標(biāo)志物。P-tau217的升高與認(rèn)知功能的惡化和腦萎縮相關(guān)。因此，血漿P-tau217水平有望作為早期AD病理學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物。上述血液標(biāo)志物的異常均提示AD病理進(jìn)展，但目前尚無(wú)用于診斷AD源性MCI的統(tǒng)一臨界（cut-off）值，在臨床應(yīng)用這些指標(biāo)時(shí)要注意對(duì)異常值的定義。

磷酸化抗體可以特異性識(shí)別磷酸化的氨基酸位點(diǎn)，可以用于區(qū)分蛋白質(zhì)的磷酸化及非磷酸化的存在形式，可用于對(duì)磷酸化蛋白進(jìn)行定性、定量分析。德泰生物基于SingleB?快速單抗平臺(tái)提供磷酸化鼠單克隆抗體制備服務(wù)和磷酸化兔單克隆抗體制備服務(wù)http://www.detaibio.com/phospho-specific-antibody-service.html。德泰生物的專業(yè)抗體研發(fā)團(tuán)隊(duì)在設(shè)計(jì)免疫原、合成磷酸化多肽及磷酸化抗體篩選、制備技術(shù)上具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，最終交付的抗體將通過(guò)磷酸化多肽與非磷酸化多肽的交叉驗(yàn)證，確保符合交付標(biāo)準(zhǔn)。