導(dǎo)讀

腦灌注異常是新生兒腦損傷的重要機(jī)制。了解導(dǎo)致高危新生兒腦灌注變化的機(jī)制以及這些改變?nèi)绾斡绊懘竽X發(fā)育是改進(jìn)預(yù)防腦損傷治療策略和改善這些嬰兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的關(guān)鍵。迄今為止，多項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈自旋標(biāo)記(Arterial Spin Labeling，ASL)技術(shù)是準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)分析腦灌注的一種可靠工具，有助于了解新生兒腦成熟和損傷的正常和病理機(jī)制。本文概述了足月和早產(chǎn)新生兒動(dòng)脈自旋標(biāo)記腦灌注的正常模式，以及與常見(jiàn)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的灌注異常。

前言

新生兒腦損傷是新生兒死亡和終生患病的主要原因，包括某些形式的腦癱和認(rèn)知障礙。值得注意的是，腦灌注在早產(chǎn)和足月新生兒腦損傷的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。事實(shí)上，已知在出生時(shí)或出生后不久發(fā)生的幾種腦損傷與腦血流量(CBF)受損有關(guān)，包括缺氧缺血性腦病、圍產(chǎn)期腦卒中和早產(chǎn)兒相關(guān)病變。此外，心臟和血管畸形等先天性疾病可能對(duì)新生兒腦灌注產(chǎn)生重要影響。有趣的是，其中一些疾病再灌注后發(fā)生的神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)損傷是神經(jīng)保護(hù)干預(yù)的主要目標(biāo)。因此，對(duì)這些新生兒的腦灌注進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估可能會(huì)增加對(duì)腦損傷病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并可能有助于開(kāi)辟新的治療視角，包括有針對(duì)性的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)治療。
本文將簡(jiǎn)要概述新生兒腦灌注成像，重點(diǎn)是動(dòng)脈自旋標(biāo)記(Arterial Spin Labeling，ASL)，這是一種新型的磁共振灌注技術(shù)，可以直接、無(wú)創(chuàng)地測(cè)量CBF，而無(wú)需注射造影劑或暴露于電離輻射中。特別地，本文將闡明與ASL在新生兒年齡段中應(yīng)用有關(guān)的具體技術(shù)方面。此外，還將描述足月和早產(chǎn)新生兒ASL腦灌注的正常模式，以及與最常見(jiàn)的新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的灌注異常。

新生兒腦灌注技術(shù)

已有幾種成像方法用于評(píng)估新生兒的腦灌注。其中，多普勒超聲是最常用的，因?yàn)樗梢栽诖才赃M(jìn)行，并且是無(wú)創(chuàng)的。然而，這項(xiàng)技術(shù)只能間接測(cè)量腦灌注。使用超聲造影(CEUS)定量評(píng)估新生兒腦灌注的初步研究結(jié)果顯示，CEUS具有良好的應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。值得注意的是，多普勒超聲和CEUS均不允許進(jìn)行全腦灌注分析，而且并不總是可再現(xiàn)的，尤其是由經(jīng)驗(yàn)較少的操作人員進(jìn)行分析時(shí)。
近紅外光譜(NIRS)是一種無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)腦組織氧合的替代技術(shù)。NIRS具有床旁連續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，從而支持維持足夠腦灌注的治療選擇，尤其是對(duì)于最不成熟和不穩(wěn)定的新生兒來(lái)說(shuō)。然而，該技術(shù)存在深度靈敏度差、橫向空間分辨率低、可能出現(xiàn)部分體積偽影從而導(dǎo)致腦氧合被低估等缺點(diǎn)。此外，大多數(shù)NIRS技術(shù)不能直接測(cè)量CBF，灌注評(píng)估在臨床實(shí)踐中往往很困難，因?yàn)樾枰啻螠y(cè)量才能獲得可靠的灌注估計(jì)。
正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和氙增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(Xe-CT)可以更準(zhǔn)確地進(jìn)行全腦灌注評(píng)估。然而，它們需要注射造影劑和暴露于高劑量的電離輻射中，因此被認(rèn)為對(duì)新生兒是不安全的。動(dòng)態(tài)磁敏感加權(quán)灌注MRI是一種微創(chuàng)技術(shù)，可提供腦灌注的相對(duì)測(cè)量。然而，該技術(shù)不能提供灌注參數(shù)的絕對(duì)量化，并且需要高流速造影劑給藥，這可能會(huì)增加造影劑外滲和長(zhǎng)期造影劑滯留的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低測(cè)量的有效性和安全性。
ASL MR灌注技術(shù)利用動(dòng)脈血磁性標(biāo)記的水質(zhì)子作為內(nèi)源性擴(kuò)散示蹤劑來(lái)無(wú)創(chuàng)地評(píng)估全腦灌注，從而克服了上述大多數(shù)問(wèn)題。此外，ASL可以提供不同腦區(qū)CBF的絕對(duì)量化，而無(wú)需注射外源性造影劑，也不需要暴露于電離輻射，并且對(duì)總體MR掃描持續(xù)時(shí)間無(wú)明顯影響(平均ASL掃描時(shí)間為4?~?6min)。雖然ASL作為一種研究工具顯示出巨大的價(jià)值，但在臨床實(shí)踐中尚未確立其作為治療標(biāo)準(zhǔn)的地位。這可能是由于多種原因造成的，包括用于新生兒研究的高級(jí)磁共振掃描儀的可用性低，以及無(wú)法在床旁進(jìn)行連續(xù)灌注監(jiān)測(cè)，從而阻礙了早期灌注變化的檢測(cè)。盡管如此，使用ASL對(duì)新生兒期CBF進(jìn)行精確量化的可能性在設(shè)計(jì)治療方案和預(yù)測(cè)神經(jīng)發(fā)育結(jié)果方面具有相當(dāng)大的臨床實(shí)用性價(jià)值。

新生兒的ASL

如前所述，ASL MR灌注需要在頸部動(dòng)脈血管標(biāo)記水質(zhì)子。簡(jiǎn)而言之，射頻脈沖用于反轉(zhuǎn)頸部主動(dòng)脈血管水質(zhì)子的磁化。然后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的延遲以允許標(biāo)記分子流入腦組織，獲得“標(biāo)記”的MR大腦圖像，其中包含來(lái)自標(biāo)記水和靜態(tài)組織水的信號(hào)。隨后，在不預(yù)先標(biāo)記動(dòng)脈自旋的情況下獲得單獨(dú)的“對(duì)照”圖像，“對(duì)照”和“標(biāo)記”圖像之間的信號(hào)差異提供了從動(dòng)脈輸送到大腦的標(biāo)記血液的測(cè)量，可以用于量化腦灌注(圖1)。

目前主要有三種ASL標(biāo)記方法：連續(xù)標(biāo)記、脈沖標(biāo)記和速度選擇性標(biāo)記。速度選擇性ASL在常規(guī)臨床應(yīng)用中仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，并且尚未應(yīng)用于新生兒。脈沖式和連續(xù)式ASL標(biāo)記方法的不同之處在于標(biāo)記的空間范圍和持續(xù)時(shí)間。特別是，脈沖式動(dòng)脈自旋標(biāo)記(PASL)包括與單次短射頻脈沖相關(guān)聯(lián)的多層單次激發(fā)回波平面成像(EPI)序列，以反轉(zhuǎn)較厚層的動(dòng)脈血流水分子的自旋方向。相反，連續(xù)式ASL的特征是在薄層區(qū)域施加反轉(zhuǎn)標(biāo)記脈沖，有兩種主要模式：①所謂的連續(xù)ASL(CASL)中只有一個(gè)長(zhǎng)標(biāo)記，②而偽連續(xù)ASL(PCASL)中有1000個(gè)或更多形狀的射頻脈沖，速率約為每毫秒一個(gè)。所有這些技術(shù)都已用于研究新生兒大腦，但最近的研究表明，PCASL由于其標(biāo)記血流團(tuán)塊更長(zhǎng)和標(biāo)記效率更高，因而可以更準(zhǔn)確地評(píng)估新生兒腦灌注，并獲得更好的圖像質(zhì)量。
ASL對(duì)CBF的量化是基于對(duì)照?qǐng)D像和標(biāo)記圖像的時(shí)間平均信號(hào)強(qiáng)度的數(shù)學(xué)模型，同時(shí)考慮了血液的縱向弛豫時(shí)間、標(biāo)記效率和標(biāo)記持續(xù)時(shí)間等參數(shù)。運(yùn)動(dòng)偽影是在非鎮(zhèn)靜嬰兒和新生兒中使用ASL灌注技術(shù)時(shí)的另一個(gè)限制因素。因此，需要應(yīng)用穩(wěn)健的預(yù)處理管道，包括運(yùn)動(dòng)校正算法，以實(shí)現(xiàn)新生兒神經(jīng)成像中可靠和詳細(xì)的腦灌注測(cè)量。
最后，生理性低CBF值和新生兒腦容量使得ASL定量估計(jì)的準(zhǔn)確性降低，特別是在深部白質(zhì)區(qū)域。因此，需要根據(jù)較長(zhǎng)的新生兒白質(zhì)和灰質(zhì)T1弛豫常數(shù)來(lái)優(yōu)化背景抑制，以提高圖像質(zhì)量，特別是在出生后早期研究的患病新生兒中。

ASL的臨床應(yīng)用

腦灌注可能在新生兒腦損傷中發(fā)揮作用，因此它可以作為一種補(bǔ)充性的生物標(biāo)志物，幫助確定神經(jīng)保護(hù)治療策略，并預(yù)測(cè)危重新生兒的短期和長(zhǎng)期不良結(jié)果。以下部分說(shuō)明了ASL在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了該技術(shù)在評(píng)估正常新生兒腦灌注成熟度和檢測(cè)新生兒最常見(jiàn)腦病變的特定灌注異常方面的作用(表1)。

新生兒的ASL和正常灌注模式

了解足月和早產(chǎn)新生兒出生后早期腦成熟期間的正常灌注模式是描述和了解圍產(chǎn)期腦損傷導(dǎo)致的異常灌注變化的基礎(chǔ)。值得注意的是，使用ASL量化全局和局部CBF值為新生兒腦灌注生理學(xué)提供了重要見(jiàn)解。一些ASL研究表明，與年齡較大的兒童和成人相比，健康足月和早產(chǎn)新生兒在出生時(shí)的腦灌注較低。在出生后的最初幾周內(nèi)，腦灌注相對(duì)較低，隨后全腦CBF迅速增加。這種現(xiàn)象可能反映了新生兒大腦中與較高的細(xì)胞和代謝活動(dòng)相關(guān)的腦能量消耗的增加。事實(shí)上，在妊娠晚期和出生后的頭幾周，大腦皮層的體積會(huì)增加，而且一些細(xì)胞和分子過(guò)程，包括細(xì)胞分化、突觸形成和樹突形成都非?；钴S，對(duì)大腦皮層的最終發(fā)育和成熟非常重要。在一定程度上，出生后髓鞘化過(guò)程的快速增加也可能是這種全腦灌注增加的原因。因此，據(jù)報(bào)道，反映不同新生兒大腦代謝活動(dòng)率的CBF存在區(qū)域差異，皮層和基底神經(jīng)節(jié)的值高于白質(zhì)，額葉的值高于頂枕葉。有趣的是，健康早產(chǎn)兒和足月新生兒在足月等效年齡時(shí)的腦灌注模式不同(圖2)。事實(shí)上，一些采用不同技術(shù)進(jìn)行研究的結(jié)果表明，早產(chǎn)新生兒灰質(zhì)結(jié)構(gòu)(包括基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和大腦皮層)的CBF值顯著更高。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明，新生兒腦部灌注值與出生后的年齡直接相關(guān)，而出生后年齡又反映了突觸發(fā)生、髓鞘形成和皮層功能活動(dòng)的程度。在新生兒期之后，CBF在嬰兒早期繼續(xù)上升，然后增長(zhǎng)速度減慢，并最終從兒童后期開(kāi)始逆轉(zhuǎn)，此時(shí)神經(jīng)元、軸突和突觸的細(xì)化過(guò)程出現(xiàn)。

足月等效年齡的早產(chǎn)新生兒比足月新生兒的血流量更大。兩組在兒童早期灌注較高，在青春期逐漸減少。藍(lán)色和橙色方塊分別代表早產(chǎn)和足月新生兒在等效年齡(TEA)時(shí)的ASL-CBF圖。

ASL和新生兒腦損傷

①缺氧缺血性腦病

對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的ASL研究表明，腦灌注測(cè)量值因MRI檢查和低溫治療的時(shí)間而異。尤其在接受低溫治療的窒息新生兒中，腦損傷部位在出生后第一天顯示出低CBF值，隨后從生后第二天開(kāi)始出現(xiàn)腦灌注異常增加，并持續(xù)至生后第一周。相反，未接受低溫治療的窒息新生兒在出生后的第一天就已經(jīng)表現(xiàn)出病變性過(guò)度灌注(圖3)。值得注意的是，目前尚不清楚這種早期低灌注階段是否反映了神經(jīng)元立即死亡的區(qū)域(預(yù)示著更嚴(yán)重的腦損傷)，還是表明了代謝需求減少的區(qū)域(防止繼發(fā)性或延遲性神經(jīng)元死亡)。另一方面，過(guò)度灌注似乎與缺血事件引發(fā)的一氧化氮、自由基、腺苷和前列腺素的積累有關(guān)，導(dǎo)致大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)狀態(tài)受損，并伴有異常血管舒張和血管麻痹。值得注意的是，ASL評(píng)估的早期過(guò)度灌注程度與后期腦損傷的擴(kuò)展相關(guān)，是低溫治療新生兒的獨(dú)立預(yù)后因素。

T2加權(quán)圖像(上)顯示了深部白質(zhì)彌漫性高信號(hào)，以及深部灰質(zhì)和中央?yún)^(qū)皮層低信號(hào)。在相同的腦區(qū)中，彌散加權(quán)圖像(中)顯示擴(kuò)散受限。3D-pCASL CBF圖(下)顯示了基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和中央?yún)^(qū)皮層的過(guò)度灌注。
這種過(guò)度灌注模式可能會(huì)在出生后第一個(gè)月的損傷區(qū)域持續(xù)存在。這種持續(xù)性過(guò)度灌注的機(jī)制尚不清楚。事實(shí)上，這可能表明在最嚴(yán)重的梗塞區(qū)域，CBF的自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，或者反映了受損新生兒腦部激活的血管生成，這可能促進(jìn)新生兒的神經(jīng)修復(fù)過(guò)程。

②圍產(chǎn)期腦卒中

只有少數(shù)ASL研究描述了圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性腦卒中(PAIS)新生兒的灌注異常，而沒(méi)有關(guān)于出血形式和靜脈性腦卒中的數(shù)據(jù)。在PAIS的急性期和亞急性期，ASL通常顯示梗塞中央?yún)^(qū)域的灌注不足。此外，可能存在動(dòng)脈傳輸偽影(ATA)，代表標(biāo)記信號(hào)通過(guò)側(cè)支動(dòng)脈的延遲到達(dá)。值得注意的是，ATA也見(jiàn)于成人腦卒中患者，被認(rèn)為與較好的預(yù)后有關(guān)，因?yàn)樗鼈兲崾敬嬖谌毖圆∽兊膫?cè)支灌注。

在PAIS急性期可能觀察到的另一種模式是在腦梗塞區(qū)域存在過(guò)度灌注(圖4)。因此，腦動(dòng)脈血管擴(kuò)張明顯超過(guò)缺血組織的代謝需求，常與MR血管造影相關(guān)。這些矛盾的灌注變化的病理生理機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議。一種常見(jiàn)的解釋與“奢侈灌注”的概念有關(guān)，描述了自發(fā)血管再通后，繼發(fā)于血腦屏障通透性和自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙的CBF恢復(fù)至正常或升高水平。另一種解釋與PAIS引起的癲癇發(fā)作有關(guān)，這與局部腦部耗氧量和CBF增加有關(guān)。PAIS新生兒急性期過(guò)度灌注與長(zhǎng)期臨床結(jié)局的相關(guān)性尚不清楚。在成人中，類似的缺血性過(guò)度灌注模式主要見(jiàn)于亞急性期，但臨床結(jié)局不同。事實(shí)上，一些研究表明，過(guò)度灌注可能是與良好臨床結(jié)局相關(guān)的新生血管形成的標(biāo)志。相反，其他研究者認(rèn)為，這可能是一種損傷-反應(yīng)機(jī)制，其特征是氧化通路的級(jí)聯(lián)激活，導(dǎo)致更大的腦損傷或腦卒中出血性轉(zhuǎn)化，且臨床結(jié)局較差。

ASL?CBF圖的表面重建(A)顯示右半球急性缺血性病變的過(guò)度灌注(“奢侈灌注”)。顏色條表示CBF值的范圍(ml/100g/min)。彌散加權(quán)圖像(B)和表觀擴(kuò)散系數(shù)圖-ADC(C)顯示右半球梗塞病變中的擴(kuò)散受限。ADC和CBF圖疊加(D)顯示了缺血病變中細(xì)胞毒性水腫區(qū)域和過(guò)度灌注區(qū)域之間的密切空間關(guān)系。MR血管造影(E)顯示梗塞區(qū)域的腦動(dòng)脈血管擴(kuò)張(白色箭頭)。
因此，未來(lái)需要對(duì)成人和新生兒進(jìn)行早期ASL評(píng)估和長(zhǎng)期臨床隨訪，以確定早期過(guò)度灌注是有害現(xiàn)象還是有益現(xiàn)象。

③先天性心臟病

在過(guò)去的幾年里，人們對(duì)先天性心臟病(CHD)對(duì)大腦發(fā)育的影響越來(lái)越感興趣。事實(shí)上，神經(jīng)發(fā)育障礙和癲癇發(fā)作是CHD公認(rèn)的并發(fā)癥。但目前應(yīng)用ASL探討CHD對(duì)術(shù)前腦灌注的影響的研究較少。這些研究大多顯示了全局和局部的灌注不足模式。CHD腦灌注不足的機(jī)制很復(fù)雜且尚未完全明了。局部CBF減少可解釋為CBF自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，這一現(xiàn)象在CHD胎兒中也有報(bào)道。此外，心臟生理學(xué)和術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)損害可能有助于確定術(shù)前全腦和局部腦灌注的改變。

④早產(chǎn)相關(guān)的腦損傷

與早產(chǎn)相關(guān)的腦損傷包括一系列疾病，如生發(fā)基質(zhì)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化和點(diǎn)狀白質(zhì)病變，這些疾病被認(rèn)為是早產(chǎn)兒腦癱、癲癇發(fā)作和認(rèn)知障礙的重要原因。
值得注意的是，最近的研究表明，腦灌注異?？赡軐?dǎo)致早產(chǎn)相關(guān)腦損傷后的長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育障礙。有研究已經(jīng)證明，即使是孤立的低級(jí)別生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血也可能導(dǎo)致足月等效年齡的腦灌注減少，主要累及后部皮層區(qū)域(即枕葉和顳葉)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)(即丘腦和尾狀核)。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦區(qū)域易受早產(chǎn)相關(guān)病變引起的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的影響。
值得注意的是，越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示，即使沒(méi)有結(jié)構(gòu)性腦損傷，早產(chǎn)兒的大腦成熟也會(huì)發(fā)生改變，有證據(jù)表明CBF異常與大腦發(fā)育異常之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。這些新生兒的腦灌注異常可能是由于早產(chǎn)影響了心血管自主神經(jīng)控制，典型表現(xiàn)為心率和血壓不穩(wěn)定。其他機(jī)制可能與出生后早期腦血流動(dòng)力學(xué)不成熟和代謝需求異常有關(guān)，從而增加了腦出血和腦發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)。

⑤先天性血管疾病

新生兒期可出現(xiàn)多種血管異常，包括腦血管畸形和血管腫瘤。在這種情況下，ASL可以作為一種非侵入性的工具來(lái)研究血管病變內(nèi)部的血管血流，從而在侵入性數(shù)字減影血管造影之前為診斷和最終治療計(jì)劃提供有用的信息。特別是，ASL可以證實(shí)高流量動(dòng)靜脈分流的存在，在擴(kuò)張的腦靜脈或病灶中顯示出高信號(hào)(圖5)。有趣的是，Suazo等人證明，ASL也可用于定量評(píng)估動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺栓塞后的分流減少。

ASL可以提供與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的血管畸形對(duì)腦灌注影響的重要信息。ASL可輔助血管內(nèi)治療決策，并且可用于評(píng)估治療后病灶縮小對(duì)腦灌注的改善情況。這在Galen靜脈動(dòng)脈瘤畸形中具有重要意義；然而，目前還沒(méi)有關(guān)于新生兒期這一問(wèn)題的研究。

結(jié)論

綜上所述，ASL是一種獨(dú)特的、非侵入性技術(shù)，可用于研究新生兒腦成熟和損傷，同時(shí)可以很容易地整合到新生兒MRI方案中。它可用于研究正常新生兒出生后的大腦發(fā)育，識(shí)別出生后伴隨細(xì)胞和腦代謝成熟而出現(xiàn)的生理性CBF增加。此外，ASL可以識(shí)別早產(chǎn)和足月新生兒各種形式的腦損傷背后的腦灌注異常。事實(shí)上，CBF的評(píng)估可能有助于確定腦損傷的程度，并確定早期腦損傷后的修復(fù)相關(guān)過(guò)程，從而為改善治療和康復(fù)策略以及預(yù)測(cè)高危新生兒的短期和長(zhǎng)期不良結(jié)果提供有價(jià)值的信息。
原文：Arterial spin labeling perfusion in neonates.https://doi.org/10.1016/j.siny.2020.101130

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