自閉癥譜系障礙（ASD）是神經(jīng)發(fā)育障礙，特征是異質(zhì)的認(rèn)知、行為和溝通障礙。近日，Gaspar Taroncher-Oldenburg 等人利用貝葉斯微分排名算法，發(fā)現(xiàn)與ASD相關(guān)的腸腦軸（GBA）功能架構(gòu)，包括微生物物種編碼、基因表達(dá)變化和飲食模式。此外，微生物組成的時(shí)間變化與ASD表型密切相關(guān)。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Neuroscience雜志上，名為 “Multi-level analysis of the gut–brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles”

ASD是一種廣泛的神經(jīng)發(fā)育障礙。作者提出了一個(gè)貝葉斯微分排名算法，以識(shí)別ASD亞型的微生物差異。該研究為深入理解ASD功能結(jié)構(gòu)和因果關(guān)系提供了框架。

年齡匹配和性別匹配增強(qiáng)了自閉癥數(shù)據(jù)分析

作者使用多隊(duì)列和多組元分析框架，將獨(dú)立和依賴的組數(shù)據(jù)集合并。通過(guò)病例-對(duì)照匹配組件，調(diào)整混雜變異和批次效應(yīng)。最后，與其他omic數(shù)據(jù)集進(jìn)行背景分析，揭示自閉癥中微生物的潛在功能作用（圖1）。

圖1.描繪年齡匹配和性別匹配概念的圖表

為驗(yàn)證年齡和性別匹配貝葉斯差異排名方法的有效性和穩(wěn)健性，作者進(jìn)行了基準(zhǔn)和敏感性測(cè)試。測(cè)試結(jié)果表明，模型可使用測(cè)序深度校準(zhǔn)不確定性估計(jì)，提高稀有分類群的準(zhǔn)確性。稀薄數(shù)據(jù)及測(cè)序深度混淆對(duì)結(jié)果影響有限。與其他方法相比，作者的方法在差異排名分析中表現(xiàn)出色。在16S（16S rRNA gene）和SMS（shotgun metagenomics sequencing）數(shù)據(jù)集對(duì)比中，作者發(fā)現(xiàn)種類級(jí)別數(shù)據(jù)（ genus level）的強(qiáng)烈一致性。

差異排名分析揭示了強(qiáng)的ASD-微生物組關(guān)系

通過(guò)對(duì)全球范圍內(nèi)七個(gè)16S數(shù)據(jù)集進(jìn)行的年齡和性別匹配的差異排名分析，發(fā)現(xiàn)了自閉癥患者和對(duì)照組之間的明顯微生物差異（圖2a）。其中，591個(gè)微生物在自閉癥患者中更常見(jiàn)，而169個(gè)微生物在對(duì)照組中更常見(jiàn)。觀察到的變異性可能是由于人口統(tǒng)計(jì)和地理位置等混雜因素所致，七個(gè)隊(duì)列來(lái)自亞洲、歐洲、南美洲和北美洲。使用測(cè)序數(shù)據(jù)訓(xùn)練random forest classifiers，以確定這些關(guān)鍵微生物組信號(hào)是否可以區(qū)分患有自閉癥的兒童和年齡匹配、性別匹配的對(duì)照組。在九個(gè)年齡匹配和性別匹配的隊(duì)列中，有六個(gè)研究的AUC>0.87，突出顯示了患有自閉癥的兒童與典型兒童之間的強(qiáng)烈微生物差異（圖2b）。

通過(guò)對(duì)微生物組、人類轉(zhuǎn)錄組的鑒別排名分析，發(fā)現(xiàn)患有自閉癥的兒童與年齡和性別匹配的典型神經(jīng)對(duì)照群之間存在顯著差異（見(jiàn)圖2d）。然而，在代謝組和virome這兩個(gè)額外的組學(xué)水平上未觀察到顯著信號(hào)。

圖2.跨組學(xué)水平的差異排名分析

宿主細(xì)胞因子與微生物豐度相關(guān)，微生物組代謝反映了自閉癥中人腦代謝和飲食模式

ASD與免疫失調(diào)有關(guān)，包括抗體和細(xì)胞因子異常以及家族史。作者發(fā)現(xiàn)ASD兒童的炎癥細(xì)胞因子TGF-β濃度升高，與微生物組差異相關(guān)，而IL-6濃度關(guān)聯(lián)較弱。然而，當(dāng)計(jì)算最有區(qū)別的微生物類群的對(duì)數(shù)比率時(shí)，它們與TGF-β和IL-6濃度高度相關(guān)（圖3a–d）。這凸顯了IL-6的變化如何與少數(shù)分類群有關(guān)，而TGF-β與更多的分類群有關(guān)。Prevotella、Bacteroides和Bifidobacterium與細(xì)胞因子差異相關(guān)。微生物組與大腦代謝基因組存在潛在串?dāng)_，涉及氨基酸、碳水化合物和脂質(zhì)代謝（圖3e）。飲食質(zhì)量與ASD特征相關(guān)，ASD兒童攝入的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)食物較少。多個(gè)細(xì)菌類群和P. copri參與氨基酸代謝（圖3f）。

圖3. 跨種群分析提高了fine mapping分辨率

ASD微生物組反映糞便移植后的行為改善

盡管分析顯示病毒、微生物組、免疫組和飲食與自閉癥存在關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)系仍有限。為探究因果關(guān)系，作者重新分析了一項(xiàng)為期2年的FMT（fecal matter transplan）研究，包括18名ASD患兒。治療后，自閉癥評(píng)級(jí)顯著改善，并在隨訪中保持改善趨勢(shì)（圖4）。微生物組成的潛在變化與自閉癥癥狀改善一致，但與其他研究相關(guān)性不明。值得注意的是，部分微生物組穩(wěn)定，并有潛在功能多樣性。

圖4. FMT對(duì)自閉癥腸道微生物群有長(zhǎng)期影響

結(jié)論

目前，對(duì)于自閉癥與微生物組、代謝和免疫的關(guān)系尚不明確。需要進(jìn)一步研究腸道微生物組與遺傳變異的關(guān)聯(lián)，以及其在自閉癥發(fā)病機(jī)制中的作用。同時(shí)，多組學(xué)水平的分析顯示腸道微生物組、代謝和免疫之間存在相互影響，尤其是在碳水化合物和氨基酸代謝途徑方面。建立準(zhǔn)確的自閉癥因果模型需要綜合多學(xué)科研究和大樣本的長(zhǎng)期觀察。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01361-0

參考文獻(xiàn)

Morton JT, Jin DM, Mills RH, et al. Multi-level analysis of the gut-brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-023-01361-0. doi:10.1038/s41593-023-01361-0

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)