近年來，隨著以淀粉樣β蛋白（Aβ）為靶點的諸多阿爾茨海默癥(AD)藥物在臨床試驗中的失敗，以及大量證據表明tau蛋白病理與AD進展的關系比Aβ更密切，tau蛋白作為一種新的靶點受到越來越多的關注。正常的tau蛋白大量存在于神經元中，它可以與微管結合并穩(wěn)定其結構。但是在病理條件下，tau蛋白會變成易聚集的形式，聚集成tau蛋白聚集體，最終形成神經原纖維纏結，導致突觸功能障礙和神經細胞死亡，因此神經元內的tau蛋白聚集是tau蛋白病理的核心過程。然而，目前開發(fā)的tau蛋白聚集抑制劑仍然面臨如何有效達到tau蛋白定位的細胞質和如何選擇性區(qū)分病理性tau蛋白與正常tau蛋白的嚴峻挑戰(zhàn)。

圖1. Tau-nChap的設計思路與作用機制示意圖。

在此，南開大學史林啟教授和中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所黃帆研究員報道了一種靶向細胞內病理性tau蛋白型納米分子伴侶（Tau-nChap），可作為一種新型的抗tau蛋白AD療法。該納米分子伴侶是通過將衍生自 tau 蛋白的 VQIINK六肽工程改造到配備有類似伴侶的疏水微域和受限空間的自組裝膠束表面而定制的。Tau-nChap可利用自身獨特的溶酶體微環(huán)境響應性表面實現溶酶體逃逸并進入細胞質，從而克服細胞內tau蛋白定位的挑戰(zhàn)。更重要的是，進入細胞內的Tau-nChap可以在不干擾正常tau蛋白生理功能的前提下選擇性捕獲病理性tau蛋白，并通過tau蛋白識別多肽VQIINK和表面受限疏水微域的協同作用，高效抑制tau蛋白聚集。最終，這種以病理性tau蛋白為靶點的納米伴侶可有效降低tau蛋白介導的神經毒性，從而改善 AD 模型小鼠的認知障礙。因此，這種定制tau蛋白納米分子伴侶為AD的靶向治療提供了新策略，并為治療其他由特定致病蛋白引起的神經退行性疾?。òㄅ两鹕Y、亨廷頓病等）提供了新的思路。

圖2. Tau-nChap的理化性質表征與選擇性抑制病理性tau蛋白聚集結果。

研究人員首先研究了Tau-nChap選擇性結合病理性tau蛋白并抑制其聚集的效果。石英晶體微天平實驗結果表明，與其他對照組相比，Tau-nChap對病理性tau蛋白的親和力最強。硫磺素T（ThT）實驗結果表明，Tau-nChap可有效抑制tau蛋白聚集，同時VQIINK肽和疏水微域都是實現對tau蛋白聚集的最佳抑制作用不可缺少的元素。透射電鏡（TEM）實驗結果顯示Tau-nChap顯著抑制了tau蛋白纖維的形成。

圖3. Tau-nChap被神經細胞攝取并完成溶酶體逃逸，在細胞內有效抑制tau蛋白的聚集。

由于tau蛋白在神經元的細胞內產生并主要存在于在細胞質中，Tau-nChap的細胞內化和溶酶體逃逸是發(fā)揮抑制聚集作用的重要前提。細胞實驗結果表明，Tau-nChap能夠被神經細胞順利地攝取，并通過質子海綿效應完成溶酶體逃逸進入細胞質。隨后，在tau蛋白生物傳感器細胞中，驗證了Tau-nChap在細胞內抑制tau蛋白聚集的效果。

圖4. Tau-nChap改善AD模型小鼠行為學，并減輕腦內tau蛋白病理特征與神經損傷。

體內行為學實驗結果表明，Tau-nChap可明顯提高AD模型小鼠對新事物的興趣，并改善其空間學習和記憶能力。大腦組織學切片染色結果顯示，Tau-nChap顯著降低了小鼠腦內tau蛋白聚集體的數量，同時減輕了海馬區(qū)神經細胞的損傷，從而證實其在體內具有良好AD治療效果。?

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