脂肪毒性的新興調(diào)節(jié)劑——腸道微生物組
腸道微生物組與脂質(zhì)代謝：超越關(guān)聯(lián)
脂質(zhì)在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，有助于細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)完整性，并調(diào)節(jié)能量代謝。
腸道微生物組通過從頭生物合成和對宿主和膳食底物的修飾產(chǎn)生了大量的小分子。
最近的研究表明，由腸道微生物組從頭生物轉(zhuǎn)化和生物合成的脂質(zhì)具有重要的結(jié)構(gòu)和信號功能，可通過代謝和免疫途徑影響宿主細(xì)胞。腸道微生物群既可以轉(zhuǎn)化和合成脂質(zhì)，也可以分解膳食脂質(zhì)，生成具有宿主調(diào)節(jié)特性的次級代謝產(chǎn)物。
微生物來源的脂質(zhì)可以被宿主直接感知，從而調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫途徑，并調(diào)節(jié)代謝途徑，所有這些都可以影響慢性炎癥、自身免疫性疾病、心血管疾病和代謝綜合征的進(jìn)展。
本文基于對宿主和微生物組如何作為一個完整社區(qū)相互作用的思考，從更精細(xì)的層面介紹了腸道細(xì)菌衍生的脂質(zhì)在生理學(xué)中的功能，特別強(qiáng)調(diào)免疫和新陳代謝。
01 脂質(zhì)和腸道微生物群
▼ 脂質(zhì)調(diào)節(jié)生物學(xué)功能
脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分。作為能量儲存分子，它們儲存的能量幾乎是從蛋白質(zhì)或碳水化合物分解代謝中釋放的能量的兩倍。
脂質(zhì)調(diào)節(jié)許多基本的生物學(xué)功能，包括細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程。
例如，鞘脂 (SP)，尤其是神經(jīng)酰胺，在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。
其他脂質(zhì)，例如甘油二酯?(DG)，充當(dāng)能量代謝的中間體和信號分子。
總的來說，脂質(zhì)代謝在多個層面表現(xiàn)出空間和動態(tài)的復(fù)雜性。因此，脂質(zhì)紊亂具有影響人類健康的重要生理后果也就不足為奇了 。
人體腸道中存在代謝活躍的微生物群，它們對脂質(zhì)的吸收、消化、代謝和排泄具有深遠(yuǎn)影響，甚至?xí)淖兯拗鞯拇x狀態(tài)。
▼ 腸道菌群和循環(huán)脂質(zhì)密切相關(guān)
在人類中，腸道微生物組的多樣性與 BMI 和血清甘油三酯?(TG)?呈負(fù)相關(guān)。妊娠期糖尿病合并癥與特定的腸道微生物群組成和循環(huán)脂質(zhì)組密切相關(guān)。其中Faecalibacterium和Prevotella的相對豐度顯示與循環(huán)脂質(zhì)有關(guān)，特別是與溶血磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油有關(guān)。
膳食脂質(zhì)和腸道菌群之間的相互作用會影響宿主生理
▼ 飲食改變代謝狀態(tài)，改變菌群
富含阿拉伯木聚糖的飲食改變了宿主的代謝狀態(tài)，包括神經(jīng)酰胺和膽堿水平，這隨后影響了腸道中的普氏菌屬和梭菌屬。
▼ 腸道菌群可以調(diào)節(jié)宿主的脂質(zhì)組
接受老年小鼠糞便細(xì)菌的小鼠表現(xiàn)出總單不飽和脂肪酸增加，以及大腦皮層中膽固醇和總多不飽和脂肪酸的相對量減少。
將微生物群從老年小鼠轉(zhuǎn)移到年輕小鼠，會改變不同脂質(zhì)類別的相對豐度和肝臟的脂肪酸含量。
在添加或不添加豬油或棕櫚油的情況下，與棕櫚油相比，豬油 + 富含含初級膽汁酸的飲食增加了定殖小鼠的脂肪量，但無菌小鼠的脂肪量沒有增加。隨后，這些影響與葡萄糖耐量受損和移居小鼠肝臟中甘油三酯、膽固醇酯和單不飽和脂肪酸升高有關(guān)。
02 腸道微生物群對脂質(zhì)生物合成及作用
長期以來，人們一直在研究細(xì)菌脂質(zhì)在以下方面產(chǎn)生重要作用：
維持膜結(jié)構(gòu)完整性
促進(jìn)通過電子傳遞鏈產(chǎn)生能量
為外膜蛋白提供合適的環(huán)境
保護(hù)細(xì)胞免受外源性侵害
每種細(xì)菌的脂質(zhì)特征都是獨一無二的，反映了基因編碼的生物合成機(jī)制和細(xì)菌的生活方式；然而，關(guān)于腸道細(xì)菌脂質(zhì)生物合成的大部分知識都來自對大腸桿菌（Escherichia coli）的研究。
迄今為止，我們對細(xì)菌膜中發(fā)現(xiàn)的主要脂質(zhì)類別的理解依賴于對少量模型細(xì)菌生物體的研究。
這些主要類別包括磷脂，例如：磷酸乙醇胺 (PE)、磷酸絲氨酸 (PS)、磷酸膽堿 (PC)、磷酸肌醇 (PI) 和磷酸甘油 (PG)；甘油脂，例如甘油二酯(DAG)和甘油三酯(TAG)；和心磷脂 (CL)。
還有糖脂，例如：脂多糖 (LPS)，它們是連接有多種頭基（例如糖）的大?；|(zhì)部分（例如脂質(zhì) A）。
其他脂質(zhì)類別是特定細(xì)菌門或類群的特征。這些包括鞘脂，主要由共生擬桿菌菌株合成，如鞘氨醇、二氫神經(jīng)酰胺 (DHCer)、神經(jīng)酰胺磷酸乙醇胺 (CerPE)。
厭氧腸道微生物組的一個子集合成縮醛磷脂；然而，這些并不局限于特定的分類群，而是由擬桿菌門和厚壁菌門的不同成員產(chǎn)生的。
在一些腸道細(xì)菌中也發(fā)現(xiàn)了磺酸脂，包括擬桿菌屬（Bacteroides）、Flavobacterium strains、Alistipes。每種脂質(zhì)類別都有獨特的結(jié)構(gòu)，因此賦予細(xì)菌膜不同的結(jié)構(gòu)特征和功能。
許多也是可以被宿主模式識別受體感知的信號分子，例如?Toll 樣受體 (TLR)、NOD 樣受體 (NLR)、C 型凝集素受體 (CLR) 和 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR）。
細(xì)菌能夠合成的脂質(zhì)種類繁多。
最近人們才才剛剛開始意識到腸道微生物組的這種多樣性，因為通過代謝組學(xué)技術(shù)在糞便中檢測到的大部分脂質(zhì)仍未注釋且功能未知。
正在進(jìn)行大量工作以生成培養(yǎng)的微生物組菌株的脂質(zhì)組學(xué)概況，并將以前的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與質(zhì)譜相結(jié)合的脂質(zhì)類別拼湊在一起。許多這些努力都圍繞著宿主脂質(zhì)注釋，但最近已經(jīng)開始解決細(xì)菌群落脂質(zhì)組中的未知數(shù)。
在接下來的部分中，我們將討論腸道微生物組中發(fā)現(xiàn)的主要脂質(zhì)類別，并舉例說明它們在宿主信號傳導(dǎo)中的作用。
腸道微生物群生物合成的膜脂及其已知的宿主信號傳導(dǎo)功能
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磷 脂
細(xì)菌磷脂具有高度多樣性，是從經(jīng)過充分研究的細(xì)菌的細(xì)胞膜中回收的最豐富的脂質(zhì)。它們的生物合成途徑在模式生物大腸桿菌中已基本得到解決。
PE(磷酸乙醇胺) 是已知由腸道細(xì)菌廣泛合成的主要膜磷脂。對宿主細(xì)胞微生物組代謝物的篩選尚未發(fā)現(xiàn)能夠刺激細(xì)胞反應(yīng)的多種磷脂。例如，大型 GPCR 篩選未能將微生物組磷脂識別為孤兒或已知受體的激動劑。
然而，最近的一項研究利用生物活性引導(dǎo)的分餾方法來篩選由常見腸道細(xì)菌Akkermansia muciniphila?產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)分子，并鑒定出一種具有兩條支鏈 (a15:0-i15:0 PE) 的二?；字Ｒ掖及?/strong>，可激活模式識別由 TLR2-TLR1 組成受體?(PRR) 異二聚體。
與常見的 TLR2 激動劑相比，這種相互作用具有獨特的信號特性，包括抑制人單核細(xì)胞中的促炎性 IL-12/IL-23 反應(yīng)，這暗示了?Akkermansia?對人體生理學(xué)已知影響的分子機(jī)制。
▼ 細(xì)菌嚴(yán)格控制其膜磷脂的特性，使其廣泛生長
細(xì)菌可以嚴(yán)格控制其膜磷脂的生化和生物物理特性，使它們能夠在廣泛的環(huán)境中茁壯成長。這包括改變酰基鏈長度和異構(gòu)支化的能力，以及改變不飽和度和多樣化頭部基團(tuán)的能力。這種響應(yīng)腸道環(huán)境壓力的修飾如何影響宿主免疫系統(tǒng)的信號傳遞能力尚不清楚。收集到的關(guān)于真核脂質(zhì)的數(shù)據(jù)表明，異分支可以決定與蛋白質(zhì)受體的結(jié)合強(qiáng)度。
對病原體的研究表明，微生物脂質(zhì)的氧化、異構(gòu)分支和飽和會影響宿主受體的識別。
▼ 腸道菌群影響細(xì)胞膜特性，膜磷脂變化導(dǎo)致腸道通透性增加
無菌小鼠宿主細(xì)胞中的磷脂水平與常規(guī)小鼠宿主細(xì)胞中的磷脂水平不同，這表明腸道微生物組也會影響哺乳動物細(xì)胞膜的特性。
膜磷脂化學(xué)的變化會導(dǎo)致腸道通透性增加，從而使細(xì)菌在宿主體內(nèi)傳播，從而產(chǎn)生許多病理后果。未來的研究需要解決微生物組合成的磷脂在腸道屏障功能中的潛在作用。
▼ 細(xì)菌磷脂可以調(diào)節(jié)免疫力，被自然殺傷 T 細(xì)胞識別
通過對病原體的研究中得出一些結(jié)論，即細(xì)菌磷脂會調(diào)節(jié)免疫力。結(jié)核分枝桿菌和李斯特菌磷脂，通常是 PG，被自然殺傷 T 細(xì)胞（NKT 細(xì)胞）識別，通過與呈遞脂質(zhì)抗原的非經(jīng)典 MHC 分子 CD1d 結(jié)合。
共生磷脂是否在?CD1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或呈遞給 T 細(xì)胞中具有相似的作用尚不清楚，微生物與宿主磷脂的 CD1 加載的生化決定因素也是如此。
▼ 腸道菌群可以合成磷酸肌醇
最近的研究已經(jīng)確定腸道細(xì)菌可以合成?PI（磷酸肌醇），這是一種以前僅歸因于真菌的能力。
鑒于 PI 在細(xì)菌和植物先天免疫之間的相互作用以及自噬中的肌醇信號傳導(dǎo)中的作用，可以合理地假設(shè)這些脂質(zhì)具有宿主特異性作用。作為真核細(xì)胞膜的一個小組成部分，肌醇信號對許多與細(xì)菌傳感相關(guān)的重要生物信號通路有很大影響，包括 GPCR 信號。
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糖 脂
糖脂是一種細(xì)菌糖脂，其中脂肪酸與糖骨架共價連接，以幾何定義的方式定位酰基鏈。這些結(jié)構(gòu)可以存在于膜雙層中，并且在革蘭氏陰性細(xì)菌中普遍存在，最典型的是 LPS（脂多糖）。
▼ 合成脂多糖 A 部分的生物合成機(jī)制可變
糖脂不是由真核生物產(chǎn)生的，因此被先天免疫系統(tǒng)識別為 MAMP（微生物相關(guān)分子模式）。在經(jīng)典觀點中，細(xì)菌 LPS?激活宿主細(xì)胞上的 PRR TLR4 以啟動促炎反應(yīng)。然而，激活取決于脂質(zhì) A 組分的酰基鏈結(jié)構(gòu)，最近的研究表明，與深入研究的大腸桿菌LPS 相比，不同細(xì)菌的脂質(zhì) A 結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。這種多樣性源于用于合成脂多糖 A 部分的可變生物合成機(jī)制，并影響宿主感知代謝物的方式。
從擬桿菌屬的微生物組菌株中分離出的 LPS可以通過 TLR2 和 TLR4 發(fā)出信號，并且由于其改變的脂質(zhì) A ?；?strong>而不會刺激有效的炎癥反應(yīng)。
普氏菌屬和擬桿菌屬 LPS 的免疫抑制也有報道。這些結(jié)構(gòu)差異會影響生命早期的全身免疫啟動、免疫發(fā)育和訓(xùn)練有素的免疫力。
▼ 糖脂（包括 LPS），通過CLR 發(fā)出信號
糖脂，包括 LPS，也可以通過哺乳動物細(xì)胞上的 C型凝集素受體發(fā)出信號。凝集素受體信號傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)腸道屏障功能和啟動抗真菌或抗細(xì)菌免疫方面具有重要作用。通過許多 CLR 的信號也調(diào)節(jié)炎性體，介導(dǎo) IL-1 家族細(xì)胞因子和警報素的釋放。
注：CLR是免疫系統(tǒng)中重要的信號傳導(dǎo)分子。
目前除 LPS 類似物外，沒有證據(jù)表明微生物組中存在糖脂。有必要對來自微生物組菌株的不同 LPS 進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析，并詳細(xì)了解脂質(zhì)糖對 C 型凝集素的參與。
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鞘 脂 類
想象鞘脂是細(xì)胞膜的“保護(hù)墻”，它可以由原核生物和真核生物從頭合成。在真核生物中，膜鞘脂的存在無處不在，而只有少數(shù)細(xì)菌類群具有制造它們的酶促能力。
▼ 擬桿菌可從頭合成鞘脂，缺乏鞘脂可能導(dǎo)致生長缺陷
擬桿菌在用spt酶催化的關(guān)鍵步驟從頭合成鞘脂方面具有獨特的能力，CerPI?是擬桿菌中最豐富的鞘脂之一，在賦予腸道細(xì)菌適應(yīng)性方面具有重要作用。缺乏鞘脂的擬桿菌屬雖然有活力，但表現(xiàn)出生長缺陷、膜結(jié)構(gòu)改變和對氧化應(yīng)激的易感性增加。
▼ 擬桿菌產(chǎn)生的α-GC，對免疫系統(tǒng)很重要
擬桿菌還能夠產(chǎn)生一種類似于來自鞘氨醇單胞菌的 alpha-GC 的脂質(zhì)，這對宿主的免疫系統(tǒng)可能具有重要作用，抗炎并減少結(jié)腸 NKT 細(xì)胞的數(shù)量。
鑒于 CD1d 限制性脂質(zhì)特異性免疫細(xì)胞在各種炎癥性疾病中的重要性，α-GC 是否是唯一能夠與 CD1d 受體結(jié)合的鞘脂是一個需要解決的關(guān)鍵問題。
▼ 微生物群鞘脂影響宿主炎癥和代謝途徑
當(dāng)無菌小鼠被鞘脂缺陷細(xì)菌定植時，導(dǎo)致腸道炎癥和宿主神經(jīng)酰胺庫發(fā)生變化，提供了微生物群鞘脂影響宿主炎癥和代謝途徑的進(jìn)一步證據(jù)。 擬桿菌外膜中鞘脂的存在有利于耐受性免疫反應(yīng)。
OMV 中的鞘脂可作為巨噬細(xì)胞中?TLR2?信號的激動劑，并且在限制炎癥信號方面很重要。
注：OMV 細(xì)菌細(xì)胞外膜的囊泡
在人類中，來自宿主的糞便鞘脂是炎癥性腸病患者中最顯著增加的代謝物類別，而微生物組鞘脂則顯著減少。
微生物組鞘脂不僅發(fā)揮局部作用，而且通過運(yùn)輸到腸外器官和改變宿主鞘脂信號傳導(dǎo)而發(fā)揮全身作用。
疾病關(guān)聯(lián)、共同進(jìn)化聯(lián)系以及宿主和微生物鞘脂之間的直接生化串?dāng)_的結(jié)合，使其成為未來研究的一個值得探索的領(lǐng)域。
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磺脂類
磺酸脂在結(jié)構(gòu)上與磷酸化鞘脂（本質(zhì)上是磷酸神經(jīng)酰胺的硫類似物）相關(guān)，并且通常在擬桿菌門的成員中發(fā)現(xiàn)，例如Alistipes、Odoribacter、Flavobacterium、Chryseobacterium。
▼ 磺基脂類的生物合成
已知磺基脂類以類似于擬桿菌鞘脂類的方式進(jìn)行生物合成，但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)了它們合成的第一個酶促步驟：半胱氨酸?；??；d體蛋白轉(zhuǎn)移酶sulA。人們對它們的功能知之甚少。在Flavobacteria物種中，磺酸脂使細(xì)菌能夠進(jìn)行滑行運(yùn)動。
已表征的主要磺脂是磺胺桿菌素，它與宿主唯一已知的相互作用是與?von Willebrand 因子受體結(jié)合。
▼ 磺脂對巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞有促炎作用
還有證據(jù)表明磺基桿菌素是一種與 MD-2 結(jié)合的 TLR4 激動劑，它與 TLR4 信號傳導(dǎo)物理相關(guān)并增強(qiáng) TLR4 信號傳導(dǎo)，且來自金黃桿菌的磺脂對小鼠巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)烈的促炎作用。具有聚糖頭基的磺脂在人樹突細(xì)胞中具有促炎作用。
▼ 產(chǎn)磺脂類的常見菌群——Alistipes
小鼠的膳食攝入對Alistipes的磺基脂類合成有很強(qiáng)的影響，高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠顯示出腸道硫桿菌素的豐度顯著增加。
在人類中，Alistipes是已知可產(chǎn)生磺脂的最常見的人類腸道微生物組物種，并且在?IBD 患者的糞便中顯著減少。
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心磷脂和縮醛磷脂
心磷脂和縮醛磷脂是脂質(zhì)類別的其他例子，它們可以在相關(guān)途徑中由原核生物和真核生物從頭合成，再次表明趨同進(jìn)化。
▼ 心磷脂的結(jié)構(gòu)和功能
心磷脂是由甘油橋接的兩個磷脂?；M成的脂質(zhì)二聚體。宿主心磷脂是僅在線粒體內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志性脂質(zhì)，從進(jìn)化的角度來看很有趣，因為它們被假設(shè)為細(xì)菌和真核生物的內(nèi)共生融合體。
作為線粒體許多生理作用的關(guān)鍵脂質(zhì)，例如高能 ATP 產(chǎn)生和線粒體蛋白質(zhì)功能，心磷脂失調(diào)與許多疾病有關(guān)，包括衰老、代謝綜合征、心力衰竭和癌癥。
▼ 心磷脂調(diào)節(jié)免疫，穩(wěn)定細(xì)胞膜
宿主心磷脂還可以調(diào)節(jié)免疫和細(xì)胞死亡途徑，因為暴露于免疫系統(tǒng)會激活 NLRP3 炎性體和半胱天冬酶，并結(jié)合 CD1 分子呈遞給 NKT 細(xì)胞，可能作為一種檢測線粒體損傷的方法。
在細(xì)菌中，心磷脂似乎在穩(wěn)定細(xì)胞膜方面發(fā)揮作用，因為心磷脂合酶的缺乏使細(xì)菌更容易受到滲透壓的影響，并且它會積聚在細(xì)菌膜的兩極。
▼ 細(xì)菌心磷脂信號
哪些微生物菌株含有心磷脂通常是未知的，有報道稱它們在鏈球菌和大腸桿菌中富集。
人們對宿主免疫中的細(xì)菌心磷脂信號知之甚少。一項檢查微生物組中 LPS 信號傳導(dǎo)拮抗劑的研究發(fā)現(xiàn)，心磷脂是能夠減少?LPS 與 TLR4 信號通路中?CD14 和 MD-2 結(jié)合的主要代謝物。
另一項研究發(fā)現(xiàn)了一種來自鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）的脂質(zhì)分子，該分子被認(rèn)為是一種心磷脂，可通過 TLR2 介導(dǎo)的途徑在哺乳動物細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞死亡。
未來研究評估來自微生物組的心磷脂如何調(diào)節(jié)、改變或模擬宿主心磷脂通路將很重要。
▼ 縮醛磷脂：保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激
縮醛磷脂是含有乙烯基醚鍵而不是酯鍵的甘油磷脂?？s醛磷脂具有許多重要功能，包括保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，并且在神經(jīng)元和心血管細(xì)胞膜中的濃度最高。
▼ 縮醛磷脂：與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和炎癥相關(guān)
雖然它們在人類中的全部功能尚不清楚，但縮醛磷脂合成和豐度的缺陷是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)，包括阿爾茨海默氏癥。
縮醛磷脂也是活性氧的重要介質(zhì)，因此被認(rèn)為在引發(fā)或解決慢性炎癥中發(fā)揮作用。
▼ 梭狀芽孢桿菌：縮醛磷脂的生物合成酶
來自腸道微生物組的一部分細(xì)菌能夠合成縮醛磷脂。最近，在梭狀芽孢桿菌中發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)縮醛磷脂合成的酶，這些生物合成酶的同系物映射到許多不同的腸道微生物組物種。
03 腸道微生物群對膳食脂質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化
膳食脂質(zhì)的攝入對人類生命至關(guān)重要。從出生到幼年，人類的飲食由母乳組成，基于熱量含量，母乳由約?55% 的脂質(zhì)組成。
母乳甘油三酯中的脂質(zhì)種類及其飽和度是影響嬰兒健康發(fā)育的重要變量。
根據(jù)美國的最新數(shù)據(jù)，年齡較大的兒童和成人的飲食通常含有較少的脂肪熱量，平均下降至 32%。
▼ 膳食脂質(zhì)的來源
大多數(shù)脂質(zhì)能夠由真核細(xì)胞自身合成，因此提供了除飲食之外的第二來源。例外情況是 omega-3 和 omega-6 脂肪酸，哺乳動物不編碼從頭合成所需的酶，它們的前體必須來自飲食。
▼膳食脂質(zhì)的健康益處
一般來說，膳食脂質(zhì)為身體器官和細(xì)胞提供許多健康益處，例如，在細(xì)胞再生、蛋白質(zhì)信號、能量平衡、膜穩(wěn)定性和代謝途徑的穩(wěn)態(tài)維持方面。
▼ 腸道菌群類似肝臟，可以分解脂質(zhì)
腸道菌群遇到攝入的所有膳食脂質(zhì)，因此，腸道菌群中的酶就像第二個肝臟一樣分解、轉(zhuǎn)化和解毒膳食成分，這可能對宿主健康產(chǎn)生有益和有害的影響。由于肝酶具有分解膳食和外源性脂質(zhì)的功能，因此微生物組酶在腸道中起著類似的作用。
微生物組酶對膳食脂質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化
注：由于我們的飲食中含有各種各樣的脂質(zhì)，因此上表并不代表所有生理上重要的膳食脂質(zhì)清單。
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鞘 脂 類
從很小的時候起，人類就通過母乳接觸飲食中的外源性鞘脂，隨后食用乳制品、肉類、蛋和許多植物性食物。
攝入的常見類型的鞘脂包括神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂。
▼ 鞘脂的功能：尤其是大腦和神經(jīng)生長很重要
鞘脂在整個胃腸道中被水解和吸收，它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、免疫和新陳代謝方面起著重要作用。
鞘脂對大腦功能和神經(jīng)生長很重要，神經(jīng)節(jié)苷脂在腦細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著重要作用，僅存在于動物脂肪中，因為植物缺乏合成這些脂質(zhì)的酶。
▼ 擬桿菌：合成和轉(zhuǎn)化鞘脂
在微生物組中，擬桿菌菌株不僅合成鞘脂，還通過從飲食中攝取簡單的類鞘脂來生物轉(zhuǎn)化膳食鞘脂。
它們還擁有許多聚糖降解酶，可以分解攝入的神經(jīng)節(jié)苷脂。
這些包括唾液酸酶，它可以分解含唾液酸的代謝物（例如，神經(jīng)節(jié)苷脂）并釋放有助于免疫和預(yù)防感染的游離唾液酸。
神奇的是，不編碼鞘脂合成所必需的酶的雙歧桿菌菌株可以導(dǎo)入并利用鞘脂來產(chǎn)生 DHCer。
生命早期的宏基因組隊列研究表明，雙歧桿菌還編碼預(yù)測分解復(fù)雜鞘脂的酶。目前的研究還很有限，但可以推測微生物組的酶活性與循環(huán)的鞘脂種類之間存在直接聯(lián)系。
在腸道的局部水平上，增加復(fù)合鞘脂的攝入已被證明可以改善屏障功能并減少細(xì)菌毒素的傷害，這一過程可能受微生物組合成的酶功能影響的過程。
膳食鞘脂加工對哺乳動物生物學(xué)的影響才剛剛開始被發(fā)現(xiàn)。這些相互作用在富含鞘脂的母乳中尤為重要。鞘脂生物合成途徑通常在早期微生物組中上調(diào)，這種上調(diào)是健康的預(yù)測指標(biāo)。
擬桿菌和雙歧桿菌是非常豐富的生命早期微生物組菌株，它們影響鞘脂代謝的能力可能會影響人類發(fā)育。
根據(jù)嬰兒發(fā)育量表的評估，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)嬰兒腸道中腸道擬桿菌的存在與神經(jīng)發(fā)育增強(qiáng)之間存在密切聯(lián)系。隨著腸道微生物群-腦軸正成為一個更被接受的范例，應(yīng)進(jìn)一步探索膳食和腸道來源的鞘脂在大腦發(fā)育中的作用。
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膽 固 醇
膽固醇是真核細(xì)胞中類固醇激素和細(xì)胞膜的重要組成部分，哺乳動物無需膳食膽固醇即可合成膽固醇。這些甾醇脂質(zhì)的信號傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)可以影響許多對人類健康和疾病很重要的免疫和代謝途徑。
▼ 腸道微生物群膽固醇影響循環(huán)膽固醇
循環(huán)膽固醇被用作人類健康的重要生物標(biāo)志物，可在腸道中吸收的游離膽固醇的量會影響循環(huán)中的膽固醇水平。
大約 100 年前提出了腸道微生物組膽固醇代謝影響血清膽固醇水平的觀點，然而，直到最近的一份報告明確證實人類微生物組中的這種現(xiàn)象之前，研究這種聯(lián)系的研究相對較少。
腸道微生物對膽固醇的代謝影響腸道和循環(huán)中的膽固醇濃度
血液中的膽固醇水平可能會受到肝臟中合成的新膽固醇的影響，也可能來自于飲食等外源性來源。內(nèi)源性膽固醇水平也可能受到他汀類藥物或膽汁酸代謝改變的影響。腸道微生物對膽固醇的代謝也可作為維持膽固醇穩(wěn)態(tài)的檢查點。
▼ 厚壁菌中的微生物酶影響血清膽固醇
這項研究在以前未培養(yǎng)的腸道微生物群的厚壁菌門物種中發(fā)現(xiàn)了微生物酶 IsmA，該酶催化膽固醇轉(zhuǎn)化為膽甾烯酮，并最終轉(zhuǎn)化為糞前列腺素。
此外，這種酶在人體中的活性和存在會影響他們的總血清膽固醇水平。
這種酶的影響具有臨床相關(guān)性，因為它影響血清膽固醇濃度的比值比相當(dāng)于依折麥布（ FDA 批準(zhǔn)的腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白小分子抑制劑，是經(jīng)臨床驗證的降低血液膽固醇的方法）。這些表明腸道微生物調(diào)節(jié)膽固醇具有很大的潛力。
注：依折麥布是第一個，也是唯一個膽固醇吸收抑制劑，通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。
▼ 擬桿菌磺化膽固醇
最近表明，腸道微生物組菌株對膳食膽固醇的生物轉(zhuǎn)化比之前認(rèn)為的更為普遍。
許多共生微生物，包括擬桿菌屬，都能夠磺化膽固醇。含有磺基轉(zhuǎn)移酶的擬桿菌屬基因簇會影響小鼠的血清膽固醇水平，為膳食膽固醇被吸收到循環(huán)中的能力增加了另一個變量。
該基因簇還可以硫酸化類固醇激素，如維生素 D3 類似物、異異石膽酸、糞前列腺素和其他膳食甾醇，如 ?-谷甾醇。
▼ 不同人群腸道菌群不同，代謝膽固醇的微生物酶分布不均
在 IBD 和腸道炎癥中，基因簇顯著減少，考慮到最近歸因于 T 細(xì)胞中固醇信號的免疫功能，這很有意思。
代謝膽固醇的微生物酶在人群中分布不均；因此，受試者的腸道基因組可以解釋膽固醇、膽固醇衍生物和血脂組的一些變異性。
▼ 未來研究：可能發(fā)現(xiàn)更多膽固醇衍生物由微生物群合成
盡管次級膽汁酸等硫酸化甾醇衍生物與健康衰老有關(guān)，來自微生物組的糞便甾烷醇和硫酸化膽固醇代謝物的生物學(xué)功能尚未完全闡明，關(guān)于其途徑的未來研究充滿無限想象。
由于有數(shù)百種可能的修飾可以添加到甾醇骨架中，因此可以想象許多其他膽固醇衍生物能夠由微生物組通過膳食膽固醇合成。
循環(huán)甘油三酯結(jié)合高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平通常用作代謝健康的指標(biāo)。然而循環(huán)膽固醇在多大程度上直接影響心血管疾病的發(fā)展是有爭議的，未來的研究有必要評估治療干預(yù)中的這些途徑，可能作為聯(lián)合療法。
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多元不飽和脂肪酸
人類能夠合成除亞油酸和α-亞麻酸以外的所有必需脂肪酸，這必須來自飲食。它們分別是?omega-6 和 omega-3?多不飽和脂肪酸 (PUFA) 的前體。
▼ Omega-3 和 omega-6與炎癥
omega-6 和 omega-3 多不飽和脂肪酸的下游代謝產(chǎn)物對膜成分至關(guān)重要，對調(diào)節(jié)炎癥也很重要。
Omega-3脂肪酸具有抗炎作用，而?omega-6?脂肪酸具有促炎作用。然而，每一種都可以很容易地被氧化，并通過脂質(zhì)過氧化作用導(dǎo)致一般的氧化應(yīng)激。
▼omega-6:omega-3 比例高與代謝綜合征相關(guān)
血液中的?omega-6:omega-3 比例是心血管健康的重要標(biāo)志，高?omega-6 讀數(shù)可能是代謝綜合征的征兆。
攝入 Omega-6 脂肪酸會增加胰島素抵抗，這是代謝綜合征的常見機(jī)制。
有證據(jù)支持維持?omega-6:omega-3 脂肪酸攝入量的平衡比例對于預(yù)防代謝綜合征、心血管疾病和癌癥的重要性。西方飲食中 omega-3 和 omega-6 脂肪酸的攝入不平衡，omega-6?脂肪酸含量是古代不含加工食品的飲食的?10 倍多。
人類脂肪組織和母乳中的亞油酸含量在過去 100 年中一直在穩(wěn)步增加，這會對兒童發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。
▼ 腸道微生物組的酶對脂質(zhì)生物轉(zhuǎn)化
來自腸道微生物組的酶可以在這些脂質(zhì)進(jìn)入宿主代謝途徑之前對其進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)它們對宿主-脂質(zhì)代謝的影響。
雙歧桿菌和乳桿菌含有?CLA-HY，這是一種將亞油酸轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸的酶，然后轉(zhuǎn)化為可結(jié)合 GPR40 和 GPR120 的分子，從而產(chǎn)生抗炎信號并限制亞油酸轉(zhuǎn)化為下游產(chǎn)物的量。
CLA 酶在人類微生物組中很常見，可能導(dǎo)致對代謝綜合征和肥胖的易感性發(fā)生變化。
膳食多不飽和脂肪酸也可以被常見的腸道微生物酶飽和，從而限制雙鍵的數(shù)量和氧化潛力。
▼ 腸道 omega-6高，促進(jìn)炎癥細(xì)菌生長
功能不同的微生物群可改變飲食中的多不飽和脂肪酸的炎癥潛力。
一項研究發(fā)現(xiàn)，腸道中高濃度的?omega-6?可以殺死通常與健康相關(guān)的細(xì)菌，并促進(jìn)與炎癥性疾病相關(guān)的細(xì)菌（例如變形桿菌）的生長。
▼ 腸道菌群影響多不飽和脂肪酸代謝物水平
此外，常見的多不飽和脂肪酸代謝物在 IBD 患者的腸道微生物組中存在顯著差異，從超高加工食品中攝取它們會增加 IBD 風(fēng)險。
另一項研究發(fā)現(xiàn)，大豆油中亞油酸攝入量的增加會改變肝臟鞘脂代謝物的平衡，腸道微生物組的存在會影響肝臟鞘脂的變化及其飽和度水平。
▼ 多攝入omega-3可以抗炎
大量證據(jù)表明，在飲食中攝入更多的 omega-3?脂肪酸可以起到消炎和抗炎作用。隨機(jī)、雙盲研究表明，攝入魚油和富含 omega-3 的食物可以改善關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病患者的全身炎癥。
膳食中的 omega-3 脂肪酸可以改變人類和小鼠體內(nèi)的微生物組組成，這已被證明對宿主具有積極的抗炎作用。
Omega-3 脂肪酸及其與腸道菌群的相互作用
▼omega-3益處：通過腸道菌群產(chǎn)生共軛脂肪酸
omega-3多不飽和脂肪酸可能有益地影響宿主代謝的一種可能機(jī)制是，通過腸道微生物組產(chǎn)生共軛脂肪酸。據(jù)報道，α-亞麻酸的共軛異構(gòu)體具有抗炎、抗癌和抗肥胖的特性。
體外研究表明，雙歧桿菌、乳桿菌和丙酸桿菌菌株能夠?qū)?omega-3 脂肪酸、α-亞麻酸生物轉(zhuǎn)化為共軛亞麻酸異構(gòu)體。
此外，與無菌小鼠相比，常規(guī)小鼠結(jié)腸內(nèi)容物中的共軛亞油酸異構(gòu)體和非共軛代謝物有所增加，表明腸道微生物組有助于體內(nèi)omega-3 脂肪酸代謝。
用源自腸道微生物組的 α-亞麻酸代謝物短期喂養(yǎng)小鼠會影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)。需要做更多的工作來確認(rèn)腸道微生物組對這些代謝物的貢獻(xiàn)及其對人類的有益作用。
最終，多不飽和脂肪酸的攝取和代謝不僅取決于飲食攝入，還取決于腸道中存在的微生物。腸道微生物組酶對膳食多不飽和脂肪酸的調(diào)節(jié)可能是易患炎癥性疾病、代謝綜合征和心血管疾病的重要因素。
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飽和脂肪和單不飽和脂肪
▼酰基鏈飽和水平對脂肪的生化特性影響重要
哺乳動物消耗的植物和動物脂肪中的甘油三酯和磷脂通常根據(jù)?；湹娘柡退?/strong>進(jìn)行分類，因為?；湹娘柡退劫x予脂肪重要的生化特性，比如氧化還原電位和進(jìn)入炎癥通路的能力。
▼ 飽和脂肪酸不一定有害
飽和脂肪酸，例如硬脂酸和棕櫚酸（分別具有 18 個和 16 個碳骨架），在哺乳動物飲食中含量最豐富。盡管它們曾被認(rèn)為是有害的并會導(dǎo)致心血管疾病，但有關(guān)飽和脂肪酸的最新數(shù)據(jù)并不支持這一觀點。
攝入最多的單不飽和脂肪酸是 omega-9?脂肪酸，油酸，通常被認(rèn)為是中性的或?qū)θ梭w健康有益。對能夠生物轉(zhuǎn)化或代謝飽和或單不飽和脂肪的腸道微生物菌株或酶的研究是有限的。一項研究表明，硬脂酸和油酸可以在體外選擇性地改變某些細(xì)菌菌株的生長。
▼ 脂肪酸的飽和水平影響細(xì)胞功能和體內(nèi)平衡
使用受控飲食的小鼠研究表明，膳食脂肪酸含量的飽和水平會對線粒體功能、腸道通透性、腸道運(yùn)動和腸道微生物組組成產(chǎn)生重大影響，大豆油中的氧化脂多不飽和脂肪酸會導(dǎo)致肥胖增加。
細(xì)胞膜和線粒體中脂肪酸的飽和水平會影響細(xì)胞功能和體內(nèi)平衡。
鑒于這些影響，了解腸道微生物菌株對膳食飽和和單不飽和脂肪酸以及與宿主途徑相互作用的全面影響將很重要，因為它們在對飲食和炎癥觸發(fā)的個性化反應(yīng)中發(fā)揮作用。
宿主微生物脂質(zhì)代謝和炎癥
慢性炎癥是困擾全世界的眾多疾病的基礎(chǔ)，包括代謝綜合征和自身免疫。與數(shù)十萬年人類歷史消耗的脂質(zhì)相比，人類消耗的脂質(zhì)的數(shù)量、平衡和類型在過去 50-100 年發(fā)生了巨大變化。
由于我們的基因適應(yīng)這種快速變化的速度很慢，因此更加依賴共生微生物來進(jìn)化以適應(yīng)飲食變化。
▼微生物合成的脂質(zhì)可以成為免疫的有效刺激物
人們普遍認(rèn)為，膳食脂肪的數(shù)量和類型的改變會導(dǎo)致全身炎癥增加。作為進(jìn)一步的結(jié)果，由哺乳動物微生物組直接合成的脂質(zhì)可以成為粘膜和全身免疫的有效刺激物，并且這種炎癥的引發(fā)可以反饋改變脂質(zhì)吸收和代謝。
絕大多數(shù)脂質(zhì)在小腸中被吸收，小腸是腸道的一個區(qū)域，微生物衍生的脂質(zhì)與免疫系統(tǒng)直接接觸。
在腸上皮細(xì)胞中，消耗能量用于免疫與新陳代謝之間存在權(quán)衡，適應(yīng)性 IgA 反應(yīng)可防止微生物衍生的脂質(zhì)過度刺激先天免疫系統(tǒng)，從而抑制脂質(zhì)吸收。
▼脂質(zhì)吸收促進(jìn)微生物組介導(dǎo)的腸道炎癥
脂質(zhì)吸收還可以通過上皮細(xì)胞中促炎性膳食脂質(zhì)的積累來促進(jìn)微生物組介導(dǎo)的腸道炎癥，這一過程由清道夫受體 CD36 促進(jìn)并由?T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)。
在 T 細(xì)胞中，脂質(zhì)譜和代謝維持調(diào)節(jié)細(xì)胞和表達(dá) Th17 程序的傾向。來自微生物組的甾醇衍生物已被證明可以直接影響這些途徑，影響在腸道炎癥中被破壞的?T 細(xì)胞平衡。
最后，生命早期接觸膳食和微生物衍生的脂質(zhì)對于哺乳動物免疫系統(tǒng)的啟動、訓(xùn)練和發(fā)育至關(guān)重要，并對以后的疾病易感性產(chǎn)生重要的影響。
總體而言：以下三方面之間的相互作用解釋了脂質(zhì)代謝變化引起的慢性炎癥易感性的主要變化：
1) 膳食脂質(zhì)分布
2) 微生物組酶功能
3) 宿主遺傳學(xué)
人類膳食脂質(zhì)代謝的變化影響代謝綜合征和自身免疫發(fā)展的風(fēng)險
在上面三個變量中，微生物組酶產(chǎn)生的脂質(zhì)產(chǎn)物及其對全身炎癥和循環(huán)脂質(zhì)信號傳導(dǎo)的影響的特征最少。許多研究將基因和遺傳多態(tài)性與人類的特定疾病和循環(huán)脂質(zhì)譜聯(lián)系起來；然而，人們對驅(qū)動臨床結(jié)果的個體之間微生物組酶功能的變化知之甚少。
目前我們開始了解到，微生物來源的脂質(zhì)及其對脂質(zhì)代謝的影響在宿主許多器官的生物學(xué)功能中具有系統(tǒng)性作用。對健康人血清的深度代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種未知的細(xì)菌來源代謝物，其中許多被預(yù)測為脂質(zhì)。
▼ 腸道菌群脂質(zhì)代謝促炎或抗炎
隨著時間的推移，這些脂質(zhì)組譜中的每一個對于個體來說都是獨一無二的，并且變化可以引發(fā)或解決炎癥。例如，亞油酸和花生四烯酸代謝的副產(chǎn)物（類花生酸和消炎素）可能對哺乳動物炎癥的發(fā)生或消退產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，而腸道中的微生物組酶可以控制它們的循環(huán)。
脂肪酸去飽和酶基因FADS1和FADS2的多態(tài)性，與許多炎性疾病的風(fēng)險增加有關(guān)，也控制了循環(huán)類花生酸水平。
因此，必須考慮微生物組和宿主遺傳學(xué)的結(jié)合，以應(yīng)對由脂質(zhì)代謝失調(diào)引起的炎癥風(fēng)險。在許多情況下，在?IBD 或風(fēng)濕病等慢性炎癥性疾病的發(fā)生過程中，環(huán)境因素的影響超過了宿主遺傳易感性。
▼微生物組的脂質(zhì)代謝響大腦中的慢性炎癥
除了在腸道內(nèi)，微生物組的脂質(zhì)代謝可能會影響大腦中的慢性炎癥，可能導(dǎo)致許多神經(jīng)退行性疾病。大腦主要由脂質(zhì)組成，微生物組脂質(zhì)代謝是否影響腦脂質(zhì)化學(xué)尚不清楚。將帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病視為始于腸道的疾病是該領(lǐng)域的一個想法。
大腦富含鞘脂和縮醛磷脂，已知這兩種物質(zhì)都是由微生物在腸道中產(chǎn)生的。NKT 細(xì)胞通過響應(yīng)脂質(zhì)抗原環(huán)境在維持大腦免疫耐受方面發(fā)揮重要作用。無菌小鼠表現(xiàn)出許多神經(jīng)學(xué)特征，包括較低的焦慮和行為改變，其中許多可以在不同微生物的腸道定植后被誘導(dǎo)。未來的研究應(yīng)該系統(tǒng)地評估哪些微生物來源的脂質(zhì)影響腸腦軸。
04 微生物脂質(zhì)研究的未來方向
腸道微生物組在脂質(zhì)代謝（消耗和生成）中的作用正在成為人類健康和疾病的主要決定因素。未來的努力應(yīng)該擴(kuò)大我們在將各種脂質(zhì)與生物功能聯(lián)系起來方面取得的適度進(jìn)展，并將我們的理解應(yīng)用于人類疾病。
影響健康的微生物組酶可以被抑制或引入，具體取決于環(huán)境，并且可以使用代謝組學(xué)和遺傳分析篩選受試者，以將代謝特征與個體微生物組分布聯(lián)系起來。
我們可以使用這些數(shù)據(jù)對預(yù)防、診斷和治療進(jìn)行更明確的分析。一般地說，我們應(yīng)該了解在我們體內(nèi)循環(huán)的許多脂質(zhì)都是微生物來源的知識，這些努力需要幾個方面的努力。
??首先是微生物組代謝物的大規(guī)模注釋
??其次是計算和機(jī)器學(xué)習(xí)提供脂質(zhì)鑒定方法
計算和機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以提供一種更具可擴(kuò)展性的脂質(zhì)鑒定方法，該方法可以從推定的理論結(jié)構(gòu)中更好地預(yù)測脂質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)等。
??最后將脂質(zhì)與微生物和宿主-微生物相互作用聯(lián)系起來
需要一個更完整的脂質(zhì)組學(xué)目錄，該目錄來自與健康和疾病相關(guān)的組織相關(guān)微生物。此外，介導(dǎo)脂質(zhì)代謝的微生物酶的遺傳操作也很重要。
為了擴(kuò)展對微生物組脂質(zhì)與宿主相互作用的了解，優(yōu)先對那些在對人類健康更重要的菌群進(jìn)行基因敲除更適用，例如Akkermansia、雙歧桿菌、毛螺菌科和梭菌目菌株。
總之，腸道微生物群及其衍生的脂質(zhì)和宿主脂質(zhì)代謝之間存在復(fù)雜的串?dāng)_。需考慮特定食物和營養(yǎng)素組合在塑造微生物特征方面的作用，飲食、腸道菌群結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)代謝之間的關(guān)系需要在大量人群中進(jìn)行研究，以制定治療策略。鑒于腸道菌群組成的個體差異，這些策略很可能需要患者分層和個體化治療。
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