關(guān)鍵字：潛在靶點(diǎn)；基因；基因組學(xué)；CRISPR

摘要：為遺傳研究提供基因模塊視角的全基因方法PhenoPLIER將基因-性狀關(guān)聯(lián)和藥理學(xué)擾動(dòng)數(shù)據(jù)映射為共同的潛在表示進(jìn)行聯(lián)合分析。

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近日，發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《Nature》旗下子刊《Nature Communications》上題為“Projecting genetic associations through gene expression patterns highlights disease etiology and drug mechanisms”的研究，提出一種新的計(jì)算策略，可將基因性狀關(guān)聯(lián)和藥理學(xué)擾動(dòng)數(shù)據(jù)映射到一個(gè)共同的潛在表示進(jìn)行聯(lián)合分析，并揭示單基因策略遺漏的潛在靶點(diǎn)。

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基因在特定環(huán)境的網(wǎng)絡(luò)中相互協(xié)調(diào)，執(zhí)行不同的功能。這些基因的變異可改變其功能作用，并在更高層次上影響與疾病相關(guān)的生物過程。在這種情況下，確定基因如何影響復(fù)雜性狀需要從機(jī)制上理解不同細(xì)胞類型的表達(dá)調(diào)控，這種認(rèn)識(shí)對(duì)于開發(fā)新療法至關(guān)重要。

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此前已有研究描述了不同的DNA調(diào)控元件，包括在不同組織中對(duì)基因表達(dá)的遺傳影響。整合功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)和GWAS數(shù)據(jù)改進(jìn)了研究人員對(duì)這些轉(zhuǎn)錄機(jī)制的識(shí)別，而當(dāng)這些轉(zhuǎn)錄機(jī)制失調(diào)時(shí)，通常會(huì)導(dǎo)致組織和細(xì)胞譜系特異性病理。全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(TWAS)有助于揭示個(gè)體基因在疾病相關(guān)機(jī)制中的作用。然而，復(fù)雜性狀結(jié)構(gòu)的現(xiàn)代模型預(yù)測(cè)，基因-基因相互作用在疾病的起源和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。

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PhenoPELLIER（一種基于基因模塊的方法）在TWAS（單基因）和GWAS（單變異）背景下的高級(jí)示意圖

Milton Pividori等研究人員提出了一種為遺傳研究提供基因模塊視角的全基因方法PhenoPLIER，將基因-性狀關(guān)聯(lián)和藥理學(xué)擾動(dòng)數(shù)據(jù)映射為共同的潛在表示進(jìn)行聯(lián)合分析。這種表達(dá)是基于在相同條件下具有相似表達(dá)模式的基因模塊。

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研究表明，這一模塊視角可以推斷功能相關(guān)的基因如何影響復(fù)雜性狀，檢測(cè)性狀之間共享和不同的轉(zhuǎn)錄組特性，并預(yù)測(cè)藥理學(xué)干擾如何影響基因的活性以發(fā)揮其效應(yīng)。研究人員觀察到疾病與相關(guān)細(xì)胞類型中表達(dá)的基因模塊顯著相關(guān)，并且其的方法在預(yù)測(cè)已知的藥物-疾病對(duì)和推斷作用機(jī)制方面是準(zhǔn)確的。此外，利用CRISPR篩選分析脂質(zhì)調(diào)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)功能重要的參與者缺乏關(guān)聯(lián)，但在性狀相關(guān)模塊中被表型普利爾優(yōu)先考慮。通過合并多組共表達(dá)基因，PhenoPLIER可以將遺傳關(guān)聯(lián)置于背景中，并揭示單基因策略遺漏的潛在靶點(diǎn)。

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