這兩天，一個叫做ecDNA的內(nèi)容在很多知識網(wǎng)站發(fā)酵，引發(fā)了很大的關(guān)注

轟動原因是連續(xù)兩個頂級雜志Nature和Cell都發(fā)布了ecDNA的文章

寫在開頭：為什么這個可能帶來癌癥的第四次革命？

因為，我們找到了癌基因真正在哪里！

在今天，相信路邊擺攤的大爺都知道癌基因這種概念，是的，過去幾十年，借助測序技術(shù)，科學(xué)家們研究了大量的和癌癥相關(guān)的基因，比如nature曾經(jīng)發(fā)不過全球最火的10個基因，第一個就是抑癌基因tp53，其他的也大部分都是癌基因，但是，癌基因的物理位置到底在哪里？我們卻一直搞錯了。

過去我們一直以為癌基因在染色體上，畢竟正常人的基因都是在染色體上，然而，吳思涵他們的研究卻發(fā)現(xiàn)，在癌癥中，這一情況發(fā)生了改變，癌細(xì)胞中的癌基因竟然從染色體上掉下來，形成了一種特殊的DNA，那就是環(huán)狀ecDNA。

——————什么是ecDNA？——————

ec就是ExtraChromosomal的縮寫，意思是染色體外的，DNA大家自然都知道是啥。

大家都知道，我們?nèi)梭w有基因組，包括22對常染色體和1對性染色體，這都屬于染色體的。然而，事實上，染色體外，也有DNA，這就是本文提到的ecDNA。

其實，這個并不是吳思涵首次發(fā)現(xiàn)的，而是很多年前就有人觀察到了細(xì)胞中存在ecDNA，但是當(dāng)時他們根本沒重視， 他們以為這東西也許就是細(xì)胞的染色體碎片罷了，不足為慮，畢竟那個時候人類認(rèn)為染色體才是王道。

下面是1965年報道的ecDNA存在

但是吳思涵他們發(fā)現(xiàn)，染色體外的DNA中，有一種特殊的DNA，是環(huán)狀的，也就是本文的研究對象

Circular ecDNA

環(huán)狀，在細(xì)胞中可是有特殊意義的東西，眾所周知，線性的東西往往容易被降解，畢竟從兩端不斷切除可是人體基本的修復(fù)機制，還拿了諾獎。但是但DNA連成一個環(huán)的時候，那么降解有得時候就有點“難以下口”了。

沒錯，事實上，有生物學(xué)背景的人可能已經(jīng)想到了一種類似的東西，那就是：質(zhì)粒！

大家瞅瞅這個是吳思涵做的環(huán)狀ecDNA的樣子，和質(zhì)粒像不像？

這種環(huán)狀的DNA，在細(xì)菌中可是大有作為，細(xì)菌的抗藥性就是這東西引起的，關(guān)鍵這東西還能傳播，從一個細(xì)菌中直接傳遞到另一個細(xì)菌中，也就是基因水平擴散，導(dǎo)致所有細(xì)菌都有了耐藥性

微生物的基因漂移往往是通過基因水平轉(zhuǎn)移實現(xiàn)。
基因水平轉(zhuǎn)移（horizontal gene transfer，HGT），生物將遺傳物質(zhì)傳遞給其他細(xì)胞而非其子代的過程。

比如微生物抗藥性的水平轉(zhuǎn)移就存在，導(dǎo)致很多菌獲得抗藥片段從而藥物失效。

有哪些聽起來很厲害的專業(yè)術(shù)語？www.zhihu.com

現(xiàn)在人體中也發(fā)現(xiàn)了這種環(huán)狀的染色體外DNA，那么，這就不簡單了，既然這東西在細(xì)菌中有超級重要作用，那么，在人類中，是不是也有這樣的作用呢？

于是吳思涵就對這個環(huán)狀ecDNA進(jìn)行了研究。

—————ecDNA有什么作用？—————

既然發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中竟然有大量的環(huán)狀ecDNA，那么，我們就要對他的功能進(jìn)行研究了，這也是這篇文章的重頭戲。

不過這東西，還是讓作者親自解讀吧，所以接下來的內(nèi)容主要來自吳思涵主要來自吳思涵本人的回答[1]。

美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig癌癥研究所的Paul Mischel教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊（吳思涵的老板~~~）發(fā)現(xiàn)，大量的癌基因并不在染色體上，而是會從染色體上脫落下來，變成一種小型的DNA，稱為染色體外DNA（ecDNA）

這就有意思了，要知道我們默認(rèn)基因都是在染色體上的， 我們過去的所有研究也都是針對染色體上的DNA，比如p53，比如brca1,之類的。但是如果這些基因從染色體上掉下來了，那我們之前的操作可能就是有問題的。

所以，這是一個巨大的發(fā)現(xiàn)。

這種ecDNA有多廣泛呢？

之前他們團隊分別在Science《科學(xué)》和Nature《自然》雜志上報道過，這種ecDNA在腫瘤中是廣泛存在的，大概占了全部腫瘤案例的1/3。這些攜帶著癌基因的ecDNA，拷貝數(shù)往往較高，且其拷貝數(shù)是高度動態(tài)的。舉個例子，它們的拷貝數(shù)，會隨著細(xì)胞復(fù)制，還有藥物的治療而改變。因此，ecDNA的存在，是驅(qū)動腫瘤異質(zhì)性的重要因素，也是導(dǎo)致腫瘤耐藥的因素。

可以說，這是打開了腫瘤研究的一扇新大門。

而吳思涵進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些ecDNA是環(huán)狀的。

眾所周知，結(jié)構(gòu)決定功能，既然這些ecDNA變成了環(huán)狀，那么必然有其道理。

吳思涵：在生物學(xué)中，結(jié)構(gòu)決定了功能。因此，我們首先解析了它的結(jié)構(gòu)。我們團隊結(jié)合了二代基因組測序、光學(xué)匹配（optical mapping）、掃描電鏡、透射電鏡、3D結(jié)構(gòu)照明顯微鏡等方法，揭示了ecDNA的真實結(jié)構(gòu)：和經(jīng)典的真核生物染色體的紡錘狀不同，這些從染色體上脫落下來的ecDNA，形成一個環(huán)狀的DNA分子。

這是環(huán)狀ecDNA的樣子（SEM and confocal light microscopy）。

那么這些環(huán)狀的ecDNA有什么信息呢？自然就輪到了測序技術(shù)登場了。作者則用新的測序技術(shù)把他們給研究了。

這是目前常見得測序發(fā)現(xiàn)信息的策略，三代測序搭建骨架，二代測序查漏補缺，三維結(jié)構(gòu)補充，轉(zhuǎn)錄組測序注釋（ps，鄙人最近也要有一篇小的構(gòu)建基因組文章問世）

而解讀了結(jié)構(gòu)后，就可以發(fā)現(xiàn)ecDNA真的含有大量的癌基因，這可就了不得了。原來我們搞了半天，結(jié)果癌基因不在我們關(guān)注的染色體上，人家下海了。

ecDNA大量轉(zhuǎn)錄癌基因

吳思涵：DNA的一個重要功能，是指導(dǎo)編碼基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生信使RNA（mRNA），并用于指導(dǎo)蛋白質(zhì)的翻譯。我們發(fā)現(xiàn)，ecDNA也在執(zhí)行著同樣的功能。然而，ecDNA上面存在著癌基因。而ecDNA往往可以高達(dá)幾十甚至幾百個拷貝，因此，這些高拷貝的ecDNA，就能轉(zhuǎn)錄大量的癌基因產(chǎn)物，從而推動腫瘤的進(jìn)展。

瞅瞅ecDNA上的基因表達(dá)，紅色的（ecDNA）比藍(lán)色的（染色體DNA）都高，可見環(huán)狀ecDNA在癌癥中真的大量表達(dá)了

不僅如此

ecDNA的染色質(zhì)是高度開放的

吳思涵：我們身上的每個細(xì)胞，都攜帶著原癌基因。但在一般情況下，這些原癌基因是不表達(dá)的。因為，人體細(xì)胞核里面的DNA，是會經(jīng)歷反復(fù)壓縮折疊，形成常染色質(zhì)和異染色質(zhì)。而異染色質(zhì)里面的基因，是無法表達(dá)的，這其中就包括了一些癌基因。
研究發(fā)現(xiàn)，在ecDNA上面，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)是相對開放的。這就造成了，這些環(huán)狀DNA上面的基因，幾乎都能被順利轉(zhuǎn)錄出來。換句話說，一旦原癌基因從染色體上脫落下來，形成這種環(huán)狀的ecDNA，就能夠大量表達(dá)。

結(jié)構(gòu)決定功能，ecDNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了新的基因調(diào)控回路。DNA序列之間，是會因DNA的折疊而產(chǎn)生相互作用的，并進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)。而這種相互作用的頻率，會隨著兩段DNA之間的距離的增大而降低，對基因調(diào)控的作用也越來越弱。

但是，ecDNA是環(huán)狀的，這就導(dǎo)致了原本相距很遠(yuǎn)的DNA片段，被連接到了一起，從而實現(xiàn)了超遠(yuǎn)距離的相互作用，實現(xiàn)超遠(yuǎn)距離的基因調(diào)控。這就好比物理學(xué)中假想的蟲洞超時空旅行，把原本相距很遠(yuǎn)的空間給連接到了一起——比如哆啦A夢大長篇里面的一個經(jīng)典劇情。

—————這項研究對腫瘤的臨床治療有什么重要意義呢？—————

要是說，這項研究出來后，腫瘤就有救了，那是非常不負(fù)責(zé)任的。

我又要祭出這張圖了哈哈哈

作為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家，我們來看看吳思涵 自己的解讀：

吳思涵：第一次正面解析了癌基因所在的ecDNA的結(jié)構(gòu)，并且闡明了其基本功能，這為后續(xù)的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，奠定了重要的基礎(chǔ)。由于ecDNA在腫瘤中廣泛存在，因此，解析其結(jié)構(gòu)與功能，將有助于后續(xù)一系列問題的研究，包括ecDNA是如何產(chǎn)生，如何復(fù)制，以及如何運動的。只要找到腫瘤維持ecDNA穩(wěn)態(tài)的機制，我們甚至有辦法研發(fā)出一種通用的抗腫瘤策略，即直接靶向ecDNA進(jìn)行抗腫瘤治療。但是，目前距離實現(xiàn)這個目標(biāo)，還有相當(dāng)長的距離。我們團隊，也在不斷地超著這個目標(biāo)前進(jìn)。
目前我們已經(jīng)在更大的人群范圍中，去研究ecDNA對腫瘤發(fā)生發(fā)展的意義。由于是尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)，不便透露結(jié)論性的東西。目前能講的是，學(xué)術(shù)界應(yīng)該更加重視ecDNA之于腫瘤的意義。尤其是對研究腫瘤遺傳學(xué)和基因組學(xué)的同行來說，切莫忽視ecDNA的重要性。

雖然吳大佬不便透漏，但是作為半個知情者，我偷偷透漏下，這東西下一篇還是nature級別的，真的有作用哦~~~