「轉(zhuǎn)載」專家解讀丨異種器官移植：臨床試驗(yàn)是超車關(guān)鍵，產(chǎn)業(yè)化將成趨勢(shì)
轉(zhuǎn)自知乎「專家解讀丨異種器官移植：臨床試驗(yàn)是超車關(guān)鍵，產(chǎn)業(yè)化將成趨勢(shì) - 知乎 (zhihu.com) 作者：生輝SciPhi」
2021 年《科學(xué)》再次發(fā)布 125 個(gè)國(guó)際前沿、全球共需、聚焦人類福祉的重大科學(xué)問題，異種移植能否解決供體器官的短缺問題被列入其中， 2020 年 1 月 2 日《科學(xué)》雜志刊文：預(yù)測(cè) 2020 年可能成為頭條十大科學(xué)新聞，異種器官移植臨床試驗(yàn)等入榜。
十月下旬，美國(guó)聯(lián)合治療公司（United Therapeutics）成功進(jìn)行了全球首例基因編輯后的豬腎臟在腦死亡人體的移植試驗(yàn)，引起了國(guó)內(nèi)對(duì)于 “異種器官移植” 的廣泛討論。
（來源：FDA）
全球首個(gè) “外接” 豬腎臟試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，人類在異種器官移植研究領(lǐng)域又豎起了新的里程碑。
但其顯著意義并不集中于科學(xué)研究方面，國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)（IXA）常委、四川省醫(yī)科院?人民醫(yī)院器官移植研究所所長(zhǎng)鄧紹平表示，客觀角度來說，這次試驗(yàn)是一次發(fā)生在人體當(dāng)中的技術(shù)驗(yàn)證。
南京醫(yī)科大學(xué)特聘教授、江蘇省異種移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任戴一凡教授也說到，面對(duì)各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于異種移植的謹(jǐn)慎態(tài)度，本次試驗(yàn)圓滿完成了聯(lián)合治療公司的策略性目標(biāo)：或?qū)⒃谖磥泶偈?FDA 能夠批準(zhǔn)更多異種移植的臨床試驗(yàn)。
“就像人類登月一樣，對(duì)于異種器官移植來說，這次試驗(yàn)只是向前發(fā)展的一小步。但是沒有這一步，就沒有未來的無限可能。” 成都中科奧格的董事長(zhǎng)潘登科博士表示。
從科學(xué)走向臨床，既是異種器官移植課題的目標(biāo)所在，也是必然趨勢(shì)。如何正確地進(jìn)入臨床，乃至最終形成產(chǎn)業(yè)化？
這不僅是學(xué)術(shù)界需要思考的難題，在該領(lǐng)域未來的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展中，更需要社會(huì)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)的多方配合。
謹(jǐn)慎的首次臨床試驗(yàn)：基因改造是否越多越好？
憑借人造視網(wǎng)膜、人造骨骼、人造心臟等等技術(shù)突破，人造器官技術(shù)正在試圖打破針對(duì)于部分器官的治療障礙。然而，目前大部分進(jìn)展是基于無機(jī)體構(gòu)建的仿生器官，其植入和使用尚需要對(duì)患者病情和身體狀況進(jìn)行綜合考量。
更何況，以已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)的人工心臟為例，其當(dāng)前的手術(shù)費(fèi)用等總價(jià)高達(dá)百萬(wàn)，對(duì)于普通家庭而言恐怕難以承擔(dān)。
相較而言，異種器官移植雖然還沒有價(jià)格定論，不過避開了生物相容性可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。更何況 “活的” 移植器官技術(shù)對(duì)于眾多中青年的患者來說更具優(yōu)勢(shì)。然而，除了需要解決技術(shù)困難之外，異種器官移植也面臨更多的監(jiān)管、倫理問題。
（來源：biopharma-excellence）
首當(dāng)其沖的是生物安全問題。
同種異體移植尚且存在配型困難、長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的困擾，更何況基因存在差異的情況下，異種移植面臨更大風(fēng)險(xiǎn)。
豬的內(nèi)源性潛在致病基因是導(dǎo)致監(jiān)管與倫理爭(zhēng)議的一個(gè)原因。此前，針對(duì)于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）基因?qū)τ谌祟惖闹虏⌒砸饛V泛的學(xué)術(shù)討論。人們普遍擔(dān)心，將攜帶潛在致病基因的豬器官移植到人體內(nèi)可能會(huì)導(dǎo)致人類感染新的疾病。
對(duì)此，戴一凡和鄧紹平兩位專家共同表示，技術(shù)上沒有問題，必要性尚無定論。目前尚未有證據(jù)表明 PERV 基因會(huì)對(duì)人類造成影響，在完成對(duì)于 PERV 基因的致病性判定之前，該問題并不會(huì)成為異種移植研究的阻礙。
針對(duì)于本次紐約大學(xué)進(jìn)行的試驗(yàn)，PERV 基因未被敲除，F(xiàn)DA 的審批官員也并未要求敲除內(nèi)源性致病基因。
更何況早在 2015 年，頂級(jí)期刊 Science 已經(jīng)報(bào)道基因編輯領(lǐng)域先驅(qū)、美國(guó)哈佛大學(xué)科學(xué)家 George Church 通過使用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)成功抑制了豬體內(nèi)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的基因。目前，敲除了 PERV 的豬種已經(jīng)問世，從技術(shù)上講，來自豬的致病基因不是威脅。
除了異種基因致病問題，免疫排斥反應(yīng)與生存期則屬于固有挑戰(zhàn)。
20 年前，戴一凡在美國(guó) Revivicor 公司主持研發(fā)了豬的 α-Gal 基因敲除項(xiàng)目，為本次試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。他表示，在此前基于腎臟移植的豬 - 猴模型試驗(yàn)中，配合當(dāng)前的免疫治療方案，超急性、急性免疫排斥反應(yīng)已經(jīng)解決。
圖丨南京醫(yī)科大學(xué)特聘教授、江蘇省異種移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任戴一凡
早在 2017 年，在豬 - 猴模型中的移植腎臟已經(jīng)能夠存活一年以上。也因此，本次試驗(yàn)成功也在科學(xué)界的意料之中。
（來源：Joint IXA-CTRMS Virtual Congress）
“研究需要證明。” 鄧紹平介紹，“關(guān)于此次異種器官移植的人體試驗(yàn)，學(xué)術(shù)界至少已經(jīng)討論了五年。異種移植不可能永遠(yuǎn)停留在豬猴模型上，是否進(jìn)行人體試驗(yàn)從來都不是問題。問題是如何跨入人體試驗(yàn)階段?！?/span>
盡管本次試驗(yàn)僅針對(duì) α-Gal 抗原進(jìn)行了敲除，但是事實(shí)上，根據(jù)豬 - 猴模型試驗(yàn)數(shù)據(jù)，國(guó)際上對(duì)于供體豬的基因編寫方案已涵蓋 9 種基因。除了敲除已知的 3 種異種抗原（Gal，Neu5Gc，Sda）之外，還轉(zhuǎn)入人類的 2 種補(bǔ)體抑制因子、2 種凝血調(diào)節(jié)因子、2 種抗炎癥細(xì)胞因子。
不過，目前人類對(duì)于基因的研究尚淺，基因改造并非越多越好，這也是為什么本次試驗(yàn)僅編輯一個(gè)基因位點(diǎn)?！笆状巍?的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是關(guān)鍵所在：體外移植便于直接觀察，確定具備活體的腎臟功能，且未發(fā)生超急性與急性免疫排斥反應(yīng)，足以說明之前非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)人是適用的。
在我國(guó)，異種移植研究正處于臨床前階段，部分醫(yī)院及研究機(jī)構(gòu)、公司已經(jīng)展開布局，將豬的大型器官移植進(jìn)獼猴中的試驗(yàn)已經(jīng)開展多年。
2012 年，戴一凡領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在南京醫(yī)科大學(xué)建立了國(guó)內(nèi)第一個(gè)以異種器官移植為主要研究方向的省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室：江蘇省異種器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。同年 8 月，中南大學(xué)異種移植無指定病原體 (DPF) 超潔凈供體豬培育中心成立，并著手培養(yǎng)用于胰島移植的 “供體豬”。
鄧紹平自 2009 年回國(guó)以來，在四川省人民醫(yī)院逐步建立起一支強(qiáng)大的異種移植研究團(tuán)隊(duì)。目前，已有專門用于研究基因豬的 “David H.Sachs 異種器官移植實(shí)驗(yàn)室”，用于基礎(chǔ)移植免疫研究的器官移植研究所，涵蓋了器官移植和細(xì)胞移植研究在內(nèi)的兩個(gè)臨床移植中心。
圖丨國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)（IXA）常委、四川省醫(yī)科院?人民醫(yī)院器官移植研究所所長(zhǎng)鄧紹平
在他的邀請(qǐng)下，潘登科博士來到了器官移植研究所擔(dān)任副所長(zhǎng)和異種移植首席科學(xué)家，并在 2018 年創(chuàng)立了成都中科奧格生物科技有限公司，建立從基因編輯豬到種系繁育、臨床前試驗(yàn)的一站式研發(fā)平臺(tái)，將實(shí)驗(yàn)室技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術(shù)，重點(diǎn)開展異種腎臟和胰島移植。
2019 年，鄧紹平又全職引進(jìn)了國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)現(xiàn)任主席、Xenotransplantation 雜志現(xiàn)任主編 Leo H. Buhler 作為外籍專家到四川省人民醫(yī)院工作。
2020 年 6 月，西京醫(yī)院竇科峰教授團(tuán)隊(duì)使用基因修飾豬的肝臟、心臟、腎臟在藏酋猴移植，存活 26 天，是當(dāng)時(shí)國(guó)際上異種輔助性肝移植存活時(shí)間最長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)。目前，中南大學(xué)湘雅三院的王維教授團(tuán)隊(duì)也已完成了 10 例野生型豬胰島異種移植的探索性臨床試驗(yàn)。
潘登科介紹，“異種器官移植進(jìn)入臨床試驗(yàn)的條件主要包括：基因修飾的豬、免疫方案、生物安全以及公眾的態(tài)度。國(guó)際上已制定了進(jìn)入臨床試驗(yàn)的共識(shí)：在使用臨床能接受的免疫抑制條件下，非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物試驗(yàn)后需存活 6 個(gè)月以上，且試驗(yàn)連續(xù)成功率達(dá)到 60%，達(dá)到這樣的標(biāo)準(zhǔn)才能開始申報(bào)臨床試驗(yàn)?！?/span>
圖丨四川省醫(yī)科院?人民醫(yī)院器官移植研究所副所長(zhǎng)、中科奧格董事長(zhǎng)潘登科
除此之外，針對(duì)于基因編輯的供體豬，美國(guó) FDA 要求其必須要在無指定病原體（DPF）的超潔凈的環(huán)境中繁殖兩代以上，要定時(shí)檢測(cè) FDA 指定的各類病原體，只有指定病原體陰性的豬才能用于臨床試驗(yàn)。
尚未形成技術(shù)壁壘，企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)是必然趨勢(shì)
想要發(fā)展異種器官移植事業(yè)，離不開供體產(chǎn)業(yè)、臨床研究的共同發(fā)展。
培育低免疫原性供體豬是前提。作為致力于基因編輯豬領(lǐng)域?qū)＜?，潘登科?2005 年率先成功培育我國(guó)首例體細(xì)胞克隆豬。2010 年他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)獲得我國(guó)首例敲除 α1，3GT 基因的克服超急性排斥異種器官移植供體豬，為我國(guó)異種器官移植奠定基礎(chǔ)。2013 年，西京醫(yī)院將 GTKO 豬作為肝臟移植到藏酋猴體內(nèi)，存活時(shí)間 14 天，達(dá)到了當(dāng)時(shí)肝臟存活的最長(zhǎng)時(shí)間。因克隆豬和異種肝移植成就，潘登科獲得 2 項(xiàng)國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。
2018 年，潘登科在成都創(chuàng)辦中科奧格，旨在打造 “未來器官工廠”，目前已成為國(guó)內(nèi)最大最全異種器官移植供體豬研發(fā)企業(yè)之一，其研究方向包括：可供人體移植的異種器官、生物醫(yī)用材料、疾病模型實(shí)驗(yàn)豬等。
（來源：中科奧格）
迄今為止，中科奧格已培育了十余種基因修飾的人源化供體豬，為豬 - 猴異種器官移植臨床前試驗(yàn)提供各種供體。培育多基因修飾的人源化豬組織器官（肝臟、腎臟、胰島）移植到非人靈長(zhǎng)類取得了重大進(jìn)展。
圖丨多基因修飾的器官供體豬（來源：中科奧格）
基因編輯豬需要產(chǎn)業(yè)化。該領(lǐng)域的當(dāng)前成果得益于過去幾十年間人類的共同研究，尚未形成技術(shù)壁壘和專利方面競(jìng)爭(zhēng)。但是再向后發(fā)展，就需要有企業(yè)去爭(zhēng)奪知識(shí)產(chǎn)權(quán)，進(jìn)而形成競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
基因編輯豬作為器官供體具備巨大的發(fā)展?jié)摿?，潘登科表示?/span>相較于同種器官移植，可編輯是豬器官的一大優(yōu)勢(shì)。在未來，通過個(gè)性化的基因編輯以匹配不同狀況的患者，異種移植或?qū)⒂行Ы档兔庖吲懦夥磻?yīng)。這就需要大批量的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物產(chǎn)業(yè)提供支持。
我國(guó)的轉(zhuǎn)基因?qū)ｍ?xiàng)產(chǎn)業(yè)自 2008 年開始正式啟動(dòng)，發(fā)展至今，對(duì)于轉(zhuǎn)基因動(dòng)物尚持 “可進(jìn)口，不批準(zhǔn)” 的態(tài)度。顯然，基于生物安全、倫理道德等方面考慮，如何進(jìn)行監(jiān)管仍是難題。
不過，國(guó)內(nèi)的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究企業(yè)正在摸索并建立相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。從基因編輯到臨床前試驗(yàn)階段，潘登科在十幾年的實(shí)踐中逐漸累積了搭建產(chǎn)業(yè)鏈的經(jīng)驗(yàn)，包括質(zhì)量控制、環(huán)境控制、全生命周期監(jiān)控及追溯、病原微生物診斷及監(jiān)控、臨床前試驗(yàn)評(píng)價(jià)的全流程經(jīng)驗(yàn)。
其團(tuán)隊(duì)包括專業(yè)研發(fā)人員 50 余名，業(yè)務(wù)也逐漸從技術(shù)研發(fā)拓展到了培育繁育、臨床前試驗(yàn)、病理研究等，并與國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院或大學(xué)合作開展臨床前試驗(yàn)研究，功能性腎臟移植、胰島移植在受體獼猴的存活時(shí)間處于國(guó)際先進(jìn)水平。
日前，中科奧格完成了 4500 萬(wàn)元 A 輪融資，累計(jì)融資近億元。據(jù)介紹，資金將用于升級(jí)基因修飾供體豬平臺(tái)、建設(shè)超潔凈級(jí)設(shè)施和繼續(xù)推進(jìn)異種器官移植臨床前試驗(yàn)。
（來源：中科奧格）
顯而易見，異種移植是一項(xiàng)燒錢的項(xiàng)目，涉及到培育成本、全基因組測(cè)序、人體試驗(yàn)和免疫方案等方面。鄧紹平表示，異種移植器官未來必將成為商品，盡早入場(chǎng)掌握產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢(shì)才能夠帶來更好的經(jīng)濟(jì)效果。
除了器官資源準(zhǔn)備之外，盡早獲取臨床數(shù)據(jù)也是關(guān)鍵。鄧紹平解釋道，臨床結(jié)果不僅是對(duì)于前期科研成果的驗(yàn)證，更能為后續(xù)優(yōu)化基因編輯方案、免疫抑制方案提供有效參考。這就需要醫(yī)院臨床、藥廠研究、社會(huì)與監(jiān)管部門的共同支持。
“我國(guó)在基因編輯、移植技術(shù)方面和國(guó)際水平之間并無差距。” 戴一凡介紹，包括王維團(tuán)隊(duì)、潘登科團(tuán)隊(duì)都已經(jīng)具備了進(jìn)入臨床的技術(shù)實(shí)力。在紐約大學(xué)試驗(yàn)之后，他們對(duì)于盡早實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)臨床審批持樂觀態(tài)度。潘登科表示，希望中科奧格的異種移植項(xiàng)目在未來三年內(nèi)進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。
