2021年6月22日，復(fù)星凱特旗下的阿基侖賽注射液正式獲得NMPA批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首款CAR-T療法，用于治療過去接受二線以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。由于CAR-T技術(shù)復(fù)雜，大部分人并不了解其適用范圍，再加上制藥公司夸張的宣傳和極其高昂的治療價(jià)格（普通人盲目崇拜高價(jià)格，認(rèn)為高價(jià)格意味著高療效），使得CAR-T治療一度讓國內(nèi)沸騰，特別是在癌癥多發(fā)的國內(nèi)，成為了家喻戶曉的名詞。事實(shí)上，CAR-T對癌癥病人來說，更像是一種傳說，很少有人真正用過。那么CAR-T是如何一步一步的被認(rèn)為是抗癌神藥的呢？

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy )即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這是一個出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，是目前最有前景的癌癥的免疫療法之一，另外一種就是更加火熱的PD1/PD-L1技術(shù)。從2010年開始CAR-T技術(shù)做第一次臨床實(shí)驗(yàn)至2017年，制藥巨頭諾華的 Kymriah成為美國FDA批準(zhǔn)上市的首個CAR-T療法。該療法用于治療兒童和年輕成人（2~25歲）的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。之后不久，F(xiàn)DA又宣布批準(zhǔn)吉利德/Kite Pharma旗下凱特的CAR-T療法Yescarta上市，Yescarta成為FDA批準(zhǔn)的第二款CAR-T療法，主要用于治療復(fù)發(fā)或難治性兒童和年輕成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法而非藥物療法。目前已在38個國家和地區(qū)獲批上市，積累了4600例豐富的患者使用數(shù)據(jù)，并獲多部權(quán)威指南推薦。ZUMA-1研究已發(fā)布的隨訪結(jié)果顯示，阿基侖賽治療復(fù)發(fā)難治性LBCL患者的總緩解率（ORR）為83%，完全緩解（CR）率為58%，中位總生存期（OS）為25.8個月，中位隨訪51.1個月OS率可達(dá)44%。

復(fù)星凱特旗下的阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)?）是復(fù)星凱特公司從美國的引進(jìn)Yescarta技術(shù)，并獲授權(quán)在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療藥品。阿基侖賽注射液是中國首個獲批的CAR-T細(xì)胞治療藥品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS），原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。今年2月底，中國藥企傳奇生物（LEGN.NS）自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖賽獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者既往接受過至少四線治療，包括蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和抗CD38單抗。這是首款走出國門的中國原創(chuàng)CAR-T細(xì)胞治療藥物。

CAR-T技術(shù)治療過程復(fù)雜，一個典型的CAR-T治療流程，主要分為以下五個步驟：?

第一步(分離)：從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞。

第二步(修飾)：用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個能識別腫瘤細(xì)胞并且同時激活T細(xì)胞的嵌合抗體，也即制備CAR-T細(xì)胞。

第三步(擴(kuò)增)：體外培養(yǎng)，大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細(xì)胞（體型越大，需要細(xì)胞越多）。

第四步(回輸)：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。

第五步(監(jiān)控)：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應(yīng)（副反應(yīng)較大）。

整個療程持續(xù)3個星期左右，其中細(xì)胞“提取-修飾-擴(kuò)增”需要約2個星期，花費(fèi)時間較長。

由于CAR-T細(xì)胞其實(shí)是來自于患者本身，所以其實(shí)CAR-T屬于個性化治療藥品，加上制造工藝復(fù)雜，這也導(dǎo)致該療法極其昂貴，每款CAR-T的價(jià)格均在百萬元以上。如果沒有醫(yī)保覆蓋的話，普通很難用的起。再加上該療法都不是一線療法，適用范圍也非常窄，僅僅適用于血液癌癥，所以能夠從該療法受益的人群就更少了。截至目前（上市約一年），復(fù)星醫(yī)藥的阿基侖賽注射液已列入23個省市的城市惠民保和超過40項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)，備案的治療中心已達(dá)75家，也僅僅約兩百名患者進(jìn)入治療流程。CAR-T只能說是極少數(shù)有錢的癌癥患者的福音。

同時，我們也不能忽視CAR-T的副作用。俗話說“是藥三分毒” ,CAR-T當(dāng)然也不能例外。2006 年德國 TeGenero 公司的抗 CD28 單克隆抗體 TGN1412 進(jìn)行了藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)，受試者共 8 人，其中 2 人注射安慰劑，6 人注射真正藥物，不到半小時，6 名新藥受試者全部出現(xiàn)了呼吸困難、心悸、全身腫脹等癥狀的嚴(yán)重不良反應(yīng)，被送至重癥監(jiān)護(hù)室，所幸未有人員死亡 。后經(jīng)查這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)是由于T細(xì)胞在體內(nèi)大量擴(kuò)增，從而導(dǎo)致高濃度的不受控制的細(xì)胞因子釋放而產(chǎn)生的。這種現(xiàn)象被稱為細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS），也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴。盡管之后Kymriah 、 Yescarta的上市給眾多病患帶來了治愈的希望，然而，與 TGN1412 相同的是，CAR-T 治療也會引起 CRS 這一不容忽視的副作用，所以在治療過程種藥嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，這也給治療帶來的極大的不便。

盡管CAR-T的適用范圍很窄，可能的副作用也很嚴(yán)重，但是作為一種新興的技術(shù)，卻受到了資本市場（不懂技術(shù)）的青睞。制藥公司為了獲得研發(fā)資本，也不斷的進(jìn)行夸張的宣傳，但是對其局限性卻緘口不言。時至今日，全球共有7款CAR-T藥物獲批上市，除了上述的三種，還有四種已經(jīng)通過FDA審批。2020年7月24日，吉利德/Kite的CAR-T治療產(chǎn)Tecartus的上市申請，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的成年患者。2021年2月5日，百時美施貴寶旗下Juno Therapeutics公司開發(fā)的Breyanzi，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），這些患者對至少2種其他全身性治療沒有應(yīng)答，或者在治療后復(fù)發(fā)。2021年3月26日，BMS和Bluebird共同研發(fā)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Abecma正式被FDA批準(zhǔn)上市，該藥是一種B細(xì)胞成熟抗原（anti-BCMA）導(dǎo)向的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者2021年9月3日，藥明巨諾旗下產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液已獲得批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20210035，簽發(fā)日期為2021年9月1日。據(jù)悉，瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾開發(fā)的一款抗CD19的CAR-T產(chǎn)品，擬用于治療各類B細(xì)胞惡性腫瘤，它也是藥明巨諾的核心候選產(chǎn)品。除此之外，還有近40款CAR-T療法正在研發(fā)。其中，諾華的Kymriah在國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入三期臨床，合源生物、科濟(jì)生物等企業(yè)也進(jìn)入了臨床中期。

然而，CAR-T細(xì)胞療法仍有許多障礙阻礙著其廣泛的應(yīng)用，包括制造CAR-T細(xì)胞所需的復(fù)雜基因技術(shù)，腫瘤逃逸，毒性管理不足，疾病復(fù)發(fā)相對較快，缺乏持久性，以及標(biāo)準(zhǔn)化CAR-T細(xì)胞治療的必要性等。來自MIT和波士頓大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)出了一種通用型CAR-T細(xì)胞系統(tǒng)——SUPRA CAR系統(tǒng)，同時包含了多方面的升級，例如在不對T細(xì)胞再次重編程的情況下切換靶標(biāo)，T細(xì)胞激活程度完全可控，可感知多種抗原并做出邏輯性響應(yīng)等。這些特點(diǎn)可以用于對抗腫瘤復(fù)發(fā)，消除過度激活并增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的特異性，這將是未來發(fā)展的一個方向。

總的來說，目前CAR-T很難算得上是治療癌癥的神藥，只是被資本捧上神壇的一種極具前景的免疫細(xì)胞療法。無論怎樣，CAR-T是一個非常有前景的研究領(lǐng)域，代表著利用工程化T細(xì)胞進(jìn)行癌癥治療的新時代的開始，對未來治療所有疾病都具有無限的潛力，希望其關(guān)鍵技術(shù)問題問題終將被解答，從而造福人類。