撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來(lái)，以干細(xì)胞療法為代表的再生醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為一種新的、有前途的治療模式，適用于那些治療選擇有限或已經(jīng)沒(méi)有其他治療選擇的患者。目前，已經(jīng)有多款干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市，用于治療移植物抗宿主病、退行性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病引起的肛瘺等疾病。干細(xì)胞療法從最初的理念構(gòu)建到如今的臨床應(yīng)用，也經(jīng)歷了眾多挑戰(zhàn)。

全球獲批上市的近20款干細(xì)胞產(chǎn)品

近日，發(fā)表于國(guó)際期刊《International Journal of Molecular Sciences》的最新綜述[1]，詳細(xì)介紹了干細(xì)胞療法從想法誕生到真正臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)換過(guò)程。此外，該綜述還回顧、總結(jié)和討論了目前已經(jīng)注冊(cè)的干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀。

干細(xì)胞是一類具有多分化潛能的細(xì)胞，由于其獨(dú)特的增殖、分化和自我更新能力，具有重建和恢復(fù)體內(nèi)每個(gè)組織/器官的潛力。

干細(xì)胞通過(guò)再生受損細(xì)胞來(lái)幫助器官恢復(fù)，從而提供改善身體發(fā)育的治療效果。

干細(xì)胞促進(jìn)組織再生的作用機(jī)制多種多樣，包括分化為受損細(xì)胞發(fā)揮替代作用；抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；減少細(xì)胞凋亡，細(xì)胞募集，以及刺激血管生成等[1]。

干細(xì)胞憑借上述強(qiáng)大的作用機(jī)制，在多種疾病治療中展示出巨大潛力，目前有的研究處于臨床前研究階段，有的處于臨床研究階段，有的已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

臨床前研究階段的探索

在任何一款藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，都必須首先進(jìn)行體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行初步評(píng)估。在不同的體外和體內(nèi)研究中，主要考量幾個(gè)因素，包括細(xì)胞類型確定、細(xì)胞劑量規(guī)格、給藥途徑以及安全性和有效性等。

NO.1最佳的干細(xì)胞來(lái)源

隨著人們對(duì)應(yīng)用干細(xì)胞療法進(jìn)行再生治療的期望越來(lái)越高，各種類型和來(lái)源的干細(xì)胞也越來(lái)越多，干細(xì)胞療法也從自體到同種異體再到誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs)的多樣化。因此，應(yīng)確定每種類型干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，以實(shí)現(xiàn)其最大治療效果。下面就以應(yīng)用廣泛的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）為例進(jìn)行介紹。

MSCs主要來(lái)源于骨髓、脂肪及臍帶胎盤(pán)等組織，可分化為多種成熟細(xì)胞和組織。MSCs最大的特點(diǎn)是其免疫抑制功能，通過(guò)分泌免疫抑制細(xì)胞因子和抑制程序性細(xì)胞死亡信號(hào)來(lái)阻止激活的T細(xì)胞的增殖。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs ）是從骨髓中分離出來(lái)的，在自體和同種異體環(huán)境中都可以使用。

然而，從骨髓中分離細(xì)胞的過(guò)程不僅伴隨著疼痛和感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且收集效率也低于其他MSCs來(lái)源。
與BM-MSCs相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）不僅易于采集，而且采集效率是BM-MSCs的100到500倍，此外其細(xì)胞倍增時(shí)間也顯著縮短。然而，其不足之處在于細(xì)胞因子的分泌量明顯較低。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)近年來(lái)已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，與BM-MSCs和AD-MSCs等其他干細(xì)胞相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有容易收集和更好的增殖分化能力的優(yōu)勢(shì)，還避免了倫理或捐贈(zèng)者年齡問(wèn)題[1]。

圖為MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎示意圖 圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

NO.2最佳的干細(xì)胞劑量

在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，必須通過(guò)體內(nèi)和體外研究，即臨床前研究中確認(rèn)一個(gè)安全且有效的干細(xì)胞劑量范圍，才能在后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。人們也許會(huì)問(wèn)，從有效性考慮，高劑量干細(xì)胞移植會(huì)有更好的效果嗎？這是許多讀者好奇的地方。

然而，事實(shí)并非如此，在心臟疾病的干細(xì)胞療法臨床前研究中[3]，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了使用的細(xì)胞總數(shù)不同，會(huì)導(dǎo)致最終的療效不同，但并非細(xì)胞數(shù)量越多就有更高療效?？傊壳芭R床前研究中使用的細(xì)胞劑量的范圍有很大的不同，“低”和“高劑量”的定義也不一致，因此未來(lái)還需要進(jìn)一步探討。

NO.3最佳的干細(xì)胞注射方法

干細(xì)胞的注射方法根據(jù)所治療的疾病不同而有所區(qū)別，干細(xì)胞給藥方法主要分為局部給藥和全身給藥兩種。局部給藥包括通過(guò)各種操作的特定注射和直接器官內(nèi)注射，如腹膜內(nèi)注射、肌肉注射和心內(nèi)注射。全身給藥使用血管途徑，如靜脈和動(dòng)脈內(nèi)途徑。

在肝病模型中，靜脈注射被證明不僅適合于靶向肝臟，而且比其他給藥途徑顯示出更好的肝臟再生效果。心內(nèi)注射在心臟疾病模型中表現(xiàn)出更好的細(xì)胞滯留性；而皮下注射在皮膚病中表現(xiàn)出更好的治療效果。因此，沒(méi)有固定的最佳干細(xì)胞注射方法，在這些不同的疾病中，給藥途徑應(yīng)該根據(jù)靶器官的不同而選擇[1]。

臨床研究階段的探索

在完成了上述體內(nèi)，體外研究后，干細(xì)胞產(chǎn)品的測(cè)試便進(jìn)入了更為關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)階段。通過(guò)四期的臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性與有效性后，干細(xì)胞產(chǎn)品才有望實(shí)現(xiàn)上市應(yīng)用。

目前，幾乎所有已被批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)研究都已在
https://www.clinicaltrials.gov/網(wǎng)站上注冊(cè)。在該網(wǎng)站上檢索干細(xì)胞相關(guān)的項(xiàng)目，截至目前，已經(jīng)有超過(guò)9200余項(xiàng)干細(xì)胞療法相關(guān)的臨床試驗(yàn)登記在冊(cè)。其中，約18%的研究正在進(jìn)行)，42%的研究已經(jīng)完成[1]。（下圖為干細(xì)胞臨床試驗(yàn)完成情況）

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

NO.1干細(xì)胞療法涉及的疾病類型

在上述眾多的臨床試驗(yàn)中，涉及的疾病類型也多種多樣，涵蓋人體各大系統(tǒng)。血液和淋巴系統(tǒng)疾病是受益于這一新方法的最常見(jiàn)的疾病，如貧血、骨髓疾病、白血病、血友病等。此外，使用干細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、心臟疾病以及與腺體和激素相關(guān)的疾病也進(jìn)行了各種臨床試驗(yàn)研究[1]。（下圖為干細(xì)胞臨床試驗(yàn)涉及的疾病類型）

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

NO.2自體or異體干細(xì)胞？

目前，臨床試驗(yàn)中使用的干細(xì)胞類型可分為兩大類：自體干細(xì)胞和同種異體干細(xì)胞。在自體干細(xì)胞療法中，干細(xì)胞是從患者自己的身體中收集的，然后在體外擴(kuò)增/不擴(kuò)增以及改造/不改造后再回輸給患者。由于使用的細(xì)胞來(lái)自患者自身，因此不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥等問(wèn)題，使用限制相對(duì)較少。同種異體干細(xì)胞療法，顧名思義，其細(xì)胞來(lái)自健康的捐贈(zèng)者。目前，在臨床試驗(yàn)中，異體干細(xì)胞的使用率稍微超過(guò)了自體干細(xì)胞[1]。(如下圖，46.34% vs 44.51%)

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

小結(jié)

以干細(xì)胞為代表的再生醫(yī)學(xué)為許多疾病的治療提供了一條全新途徑，干細(xì)胞治療的潛力已經(jīng)得到眾多研究的證實(shí)。但是，要想真正實(shí)現(xiàn)其從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，還有很長(zhǎng)的一段路要走，要完成各個(gè)不同階段的安全性與有效性的評(píng)估。此外，干細(xì)胞長(zhǎng)期擴(kuò)增后的遺傳不穩(wěn)定性，干細(xì)胞遷移到身體不適當(dāng)?shù)膮^(qū)域以及免疫反應(yīng)等挑戰(zhàn)也有待進(jìn)一步探討。

為了解決上述問(wèn)題，近年來(lái)研究人員深入挖掘干細(xì)胞衍生的無(wú)細(xì)胞成分，如外泌體等以及干細(xì)胞與各種生物材料相結(jié)合以提高其靶向性的研究也在廣泛開(kāi)展中，相信隨著研究的不斷深入，未來(lái)干細(xì)胞定能為治療疾病作出巨大貢獻(xiàn)！

參考文獻(xiàn)：

[1] Mousaei Ghasroldasht M, Seok J, Park HS, Liakath Ali FB, Al-Hendy A. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2850. Published 2022 Mar 5.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35269990/

[2] Kwon DG, Kim MK, Jeon YS, Nam YC, Park JS, Ryu DJ. State of the Art: The Immunomodulatory Role of MSCs for Osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1618. Published 2022 Jan 30.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35163541/

[3] Golpanian S, Schulman IH, Ebert RF, et al. Concise Review: Review and Perspective of Cell Dosage and Routes of Administration From Preclinical and Clinical Studies of Stem Cell Therapy for Heart Disease. Stem Cells Transl Med. 2016;5(2):186-191.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26683870/

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