已上市16款小核酸藥物中，有11款藥物未使用遞送系統(tǒng)，其中，1款是核酸適配體，剩余10款為ASO藥物；5款siRNA藥物均使用遞送系統(tǒng)，其中4款藥物使用GalNAc共價連接遞送系統(tǒng)，1款藥物使用脂質(zhì)納米顆粒(LNP)！

GalNAc共價連接遞送系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)是小核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破，該技術(shù)解決了小核酸藥物發(fā)展的三大痛點(diǎn)：靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重、穩(wěn)定性差，在肝臟靶向領(lǐng)域帶來重大突破。

PART.01 小核酸藥物遞送系統(tǒng)

小核酸藥物的快速發(fā)展很大程度上依賴遞送技術(shù)的進(jìn)步，遞送系統(tǒng)是小核酸藥物能否進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵！目前使用較多的遞送技術(shù)分為裸露RNA修飾遞送技術(shù)、脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)、共價連接遞送系統(tǒng)等，其中，LNP和GaINAc技術(shù)相對成熟！目前，已上市的ASO藥物是經(jīng)過大量修飾的，因此遞送載體并不是必須的，而siRNA因?yàn)槠浔旧砣菀捉到猓远嗖捎幂d體遞送技術(shù)。

2018年，首個siRNA藥物ONPATTRO上市，使用LNP遞送系統(tǒng)，繼首款siRNA上市之后，之后四款siRNA藥物都是基于GalNAc遞送系統(tǒng)。雖然LNP和GalNAc都能在肝臟很好的蓄積和攝取，但GalNAc比LNP更有優(yōu)勢。GalNAc遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢在于：可以通過皮下注射的方式達(dá)到較好的藥物分布效果，并且作用時效長達(dá)數(shù)月；由于高效靶向肝臟，所需藥物劑量小，副作用小。

PART.02 GalNAc遞送原理

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力靶向配體，ASGPR是一種內(nèi)吞性受體，在肝細(xì)胞的膜表面上高度特異性地表達(dá)。ASGPR和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用可以有效地將GalNAc從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。

GalNAc連接siRNA是通過將GalNAc以三價態(tài)的方式共價偶聯(lián)至核酸3’末端構(gòu)成，經(jīng)皮下注射后，能夠迅速通過循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，之后經(jīng)ASPGR受體介導(dǎo)快速被肝臟細(xì)胞內(nèi)吞，并在溶酶體中積聚、緩慢釋放，持久不斷地裝載到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)上，從而實(shí)現(xiàn)長效抑制作用。

PART.03 GalNAc遞送結(jié)構(gòu)

目前已上市的4款GalNAc-siRNA偶聯(lián)物均使用L96作為載體，結(jié)構(gòu)均由3部分組成，分別為三觸GalNAc靶頭、連接臂以及siRNA分子。GalNAc以三觸形態(tài)共價偶聯(lián)到siRNA的正義鏈3’末端，形成GalNAc-siRNA偶聯(lián)物。

PART.04 申基GalNAc業(yè)務(wù)介紹

申基生物作為核酸藥物原料核心供應(yīng)商，憑借強(qiáng)大的核酸化學(xué)研發(fā)能力，已搭建成熟的GalNAc遞送分子合成平臺。目前，常見的GalNAc遞送分子包含三價GalNAc單元和單價GalNAc單元，申基可以提供高品質(zhì)的GalNAc-L96、GalNAc-L96 Phosphoramidite和GalNAc-L96-SA!

申基生物GalNAc產(chǎn)品列表

三價和單價GalNAc單元可以分解為下圖的砌塊。申基生物可以提供各種修飾GalNAc分子定制合成服務(wù)，包括碳鏈或PEG類型的GalNAc靶頭、連接臂，鏈長可調(diào)。

申基生物GalNAc砌塊產(chǎn)品列表

我們的優(yōu)勢

1 多種類

成熟的GalNAc遞送合成平臺，遞送分子及相關(guān)砌塊，皆可提供！

2 高產(chǎn)能

公斤級量產(chǎn)，可大量供應(yīng)GalNAc相關(guān)產(chǎn)品！

3 高質(zhì)量

純度高，HPLC≥95%！