——KRAS G12C?快訊——

近日，德昇濟(jì)醫(yī)藥宣布收到美國(guó)FDA孤兒藥開(kāi)發(fā)辦公室的書(shū)面回函，其自主研發(fā)的KRAS G12C小分子選擇性抑制劑D3S-001被授予孤兒藥資格，用于治療胰腺癌。這是繼D3S-001被FDA授予治療KRAS G12C突變結(jié)直腸癌的快速通道資格之后的又一進(jìn)展。

KRAS是人類(lèi)癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因之一，它的突變不僅能直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存，還能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響。研究顯示，KRAS基因突變存在于多種腫瘤中，有不同的亞型，其中G12C突變主要存在于肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌。因此KRAS G12C抑制劑有望成為這類(lèi)腫瘤患者的有效治療手段。

D3S-001是德昇濟(jì)醫(yī)藥研發(fā)的首款在研新藥。它是一款高活性、高選擇性、差異化的KRAS G12C抑制劑，具有成藥性高、對(duì)靶點(diǎn)的抑制性強(qiáng)、抑制速度快、抑制完全以及安全性好等潛在優(yōu)勢(shì)。目前D3S-001已獲得5個(gè)國(guó)家的IND批準(zhǔn)，并在國(guó)際多中心1期臨床研究中取得積極進(jìn)展。

——KRAS G12C抑制劑——

RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見(jiàn)，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見(jiàn)于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據(jù)公開(kāi)報(bào)道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突變是最常見(jiàn)的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率

盡管KRAS是實(shí)體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認(rèn)為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開(kāi)了一道門(mén)縫。

——Sotorasib在肺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥——

Sotorasib是一款安進(jìn)公司研發(fā)的KRAS p.G12C藥物，主要獲批適應(yīng)癥都聚焦于KRAS p.G12C突變率更高的肺癌領(lǐng)域：

• 2021年5月28日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)安進(jìn)公司研發(fā)的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過(guò)一種全身性治療。

• 2021年1月12日，百濟(jì)神州與安進(jìn)合作的靶向KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。

• 2020年12月，F(xiàn)DA已授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）。用于治療既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

本文主要聚焦Sotorasib在胰腺癌領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

——Sotorasib在胰腺癌領(lǐng)域的探索——

研究背景：

• KRAS p.G12C突變發(fā)生在大約1-2%的胰腺癌中；

• KRAS G12C抑制劑索托拉西布在既往經(jīng)過(guò)治療的KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。

  
  

研究方法：

• 研究者進(jìn)行了一項(xiàng)單臂I/II期試驗(yàn)（NCT03600883），以評(píng)估索托拉西布治療KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者的安全性和有效性，這些患者之前接受過(guò)至少一次全身治療。第一階段的主要目標(biāo)是評(píng)估安全性并確定第二階段的推薦劑量；在第2階段，患者每天口服一次劑量為960 mg的索托拉西布。第2階段的主要終點(diǎn)是集中確認(rèn)的客觀反應(yīng)（定義為完全或部分反應(yīng)）；

• 在兩個(gè)階段的合并人群中評(píng)估療效終點(diǎn)，包括客觀反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、達(dá)到客觀反應(yīng)的時(shí)間、疾病控制（定義為客觀反應(yīng)或穩(wěn)定疾?。?、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率、安全性。

研究結(jié)果：

• 第1期和第2期的合并人群由38名患者組成，所有患者在入組時(shí)都患有轉(zhuǎn)移性疾病，并且之前接受過(guò)化療；

• 患者之前接受過(guò)2線（范圍為1至8）的治療；

• 在試驗(yàn)中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有確認(rèn)的客觀反應(yīng)（21%；95%置信區(qū)間[CI]，10至37），中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月（95%CI，2.8至5.6），中位總生存期為6.9個(gè)月（95%CI，5.0至9.1）；

  
  

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• 6名患者（16%）出現(xiàn)3級(jí)不良事件，沒(méi)有與治療相關(guān)的不良事件是致命的或?qū)е轮委熤袛唷?/p>

研究結(jié)論：

• 索托拉西布顯示出一定的抗腫瘤活性，并且在先前接受過(guò)治療的KRAS p.G12C-突變型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。

延申閱讀

——胰腺癌流行病學(xué)——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱(chēng)。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種侵襲性癌癥，診斷時(shí)多為晚期，治療手段有限，全身化療只能帶來(lái)局限的治療效果。本文研究者系統(tǒng)回顧了針對(duì)不同PDAC分子亞型的靶向治療和免疫治療進(jìn)展。聚焦當(dāng)前支持這些治療方法的臨床前和臨床證據(jù)，以及組合療法改善PDAC患者生活質(zhì)量的前景。

PDAC的5年總生存率（OS）僅為11%。化療方案的最新進(jìn)展改善了可切除PDAC的患者預(yù)后；然而，80%的患者被診斷為晚期，無(wú)法進(jìn)行治療性手術(shù)。過(guò)去十年來(lái)，吉西他濱和氟嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌癥患者護(hù)理化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，盡管mOS仍保持在大約1年。與其他類(lèi)型腫瘤形成鮮明對(duì)比的是，針對(duì)PDAC，使用靶向藥物的多次大規(guī)模試驗(yàn)均未成功。然而，對(duì)PDAC的生物學(xué)和遺傳學(xué)的進(jìn)一步了解促使了新的靶向和基于免疫的療法的出現(xiàn)，這些療法可能在不久的將來(lái)適用于PDAC患者。研究者回顧了目前對(duì)PDAC分子特征和免疫治療的理解，以開(kāi)發(fā)靶向和基于免疫的療法，并改善PDAC患者的預(yù)后。

PDAC的靶向治療方法

識(shí)別關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)因素可能產(chǎn)生新的治療PDAC的方法。在本節(jié)中，研究者回顧了PDAC分子表征的研究進(jìn)展以及針對(duì)潛在靶點(diǎn)的治療策略。

PDAC基因突變概覽

幾項(xiàng)大規(guī)模的基因組研究已經(jīng)對(duì)PDAC中的潛在驅(qū)動(dòng)突變進(jìn)行了梳理，從而實(shí)現(xiàn)了基因組指導(dǎo)的臨床決策和治療開(kāi)發(fā)。對(duì)切除的PDAC腫瘤的早期二代測(cè)序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4顯示出最高的突變頻率，90%以上的個(gè)體具有致癌KRAS突變。國(guó)際癌癥基因組聯(lián)合會(huì)（ICGC）證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，并描述了幾個(gè)結(jié)構(gòu)變異。此外，癌癥基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃報(bào)告了20個(gè)基因的突變頻率低于10%，其中包括染色質(zhì)修飾基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修復(fù)基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有針對(duì)PDAC基因突變位點(diǎn)的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突變頻率相對(duì)較低，以及對(duì)晚期疾病患者和通常表現(xiàn)不佳的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可及性。最近出現(xiàn)了針對(duì)KRAS野生型和KRAS基因突變的治療方法，對(duì)于KRAS突變的PDAC可能會(huì)在不久的將來(lái)受益于基因型靶向治療。

圖1. PDAC中KRAS靶向治療演變

PDAC中不同KRAS錯(cuò)義突變的相對(duì)頻率。顯示了針對(duì)指定KRAS突變位點(diǎn)的研究性和FDA批準(zhǔn)的精確治療。

表1. PDAC 精準(zhǔn)治療方法

圖2. PDAC的免疫治療方法

a、 PDAC的兩種免疫治療方法示意圖：靶向免疫抑制性髓細(xì)胞和重新編程DC和巨噬細(xì)胞，這兩種策略都集中于提高CD8+淋巴細(xì)胞對(duì)PDAC癌癥細(xì)胞的活性。對(duì)免疫抑制性髓系細(xì)胞粒細(xì)胞MDSCs（gMDSCs）和moMDSCs進(jìn)行治療干預(yù)的特異性受體分別為CXCR2和CCR2。FLT3配體（FLT3L）促進(jìn)從骨髓中募集cDC1，而激動(dòng)性抗CD40單克隆抗體和CpG促進(jìn)cDC1和殺瘤巨噬細(xì)胞活性。其他三種標(biāo)記分子（聚肌苷酸-聚胞嘧啶酸和聚賴(lài)氨酸（聚ICLC）、Toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑和脂質(zhì)納米顆粒疫苗）主要通過(guò)增加cDC1s的活性發(fā)揮潛在的抗PDAC抗體活性。

b、 PDAC腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)是細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)差以及由大量活化成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和腫瘤-促進(jìn)髓細(xì)胞組成的促結(jié)締組織增生基質(zhì)。通過(guò)幾種研究方法對(duì)活化的成纖維細(xì)胞進(jìn)行重新編程可能會(huì)減弱促結(jié)締組織增生基質(zhì)，并改善PDAC對(duì)于化療和ICB治療的敏感性。IL-1β、IL-1β；PIN1，肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶NIMA相互作用1；TH1細(xì)胞、1型輔助T細(xì)胞。

表2.?在PDAC中正在進(jìn)行的疫苗臨床試驗(yàn)

表3.?PDAC中的免疫治療試驗(yàn)

在過(guò)去十年中，我們通過(guò)對(duì)人類(lèi)樣本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反復(fù)發(fā)生的驅(qū)動(dòng)突變。正如最近成功批準(zhǔn)PARP抑制劑和PD-1阻斷劑用于PDAC的分子定義亞類(lèi)，基于精確靶向和免疫療法的方案開(kāi)辟了新的治療途徑。KRAS特異性抑制劑的持續(xù)發(fā)展令人期待其在PDAC領(lǐng)域的研究突破。此外，了解PDAC中化療耐藥性的機(jī)制對(duì)于控制這種全身性疾病至關(guān)重要。最后，隨著PDAC治療有望取得進(jìn)展，還需要關(guān)注旨在提高患者生活質(zhì)量的措施，如癌癥相關(guān)惡病質(zhì)。我們預(yù)測(cè)，未來(lái)十年將有大量精確的腫瘤學(xué)方法來(lái)治療這種頑固性癌癥，這將使越來(lái)越多的患者受益。