近年來(lái)，由于數(shù)據(jù)、描述符和算法的重大進(jìn)展，定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR）的概念得到了極大的關(guān)注。本章回顧了機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）方法，作為一種手段，利用許多化合物的體外/體內(nèi)數(shù)據(jù)，為更有效的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程建立有用的模型。本章還將這些方法與其他數(shù)字藥物發(fā)現(xiàn)方法放在一起，并介紹了一些應(yīng)用實(shí)例。

ADMET的重要性

ADMET對(duì)藥物開(kāi)發(fā)十分重要！雖然靶點(diǎn)親和力和選擇性也很重要，但理化和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在決定候選藥物的成功方面起著最關(guān)鍵的作用，對(duì)口服藥物而言尤其如此。目前口服藥物是市場(chǎng)上最常見(jiàn)的藥物劑型，不良的化合物特性，如低溶解度，會(huì)在藥物開(kāi)發(fā)的后期階段導(dǎo)致高損耗率。研究人員已經(jīng)確定了與體外效力和ADMET有關(guān)的各種物理化學(xué)參數(shù)，從而開(kāi)發(fā)了替代規(guī)則集，如五行規(guī)則、Veber規(guī)則和Gleeson的 "可解釋ADMET經(jīng)驗(yàn)法則"。機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如QSAR和QSPR，也被用來(lái)預(yù)測(cè)候選藥物的ADMET特性。ADMET的重要性也反應(yīng)在該詞在互聯(lián)網(wǎng)上的搜索次數(shù)和在出版物的出現(xiàn)次數(shù)上。

學(xué)者對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)中與數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)建模有關(guān)的各種術(shù)語(yǔ)的使用情況進(jìn)行了兩項(xiàng)數(shù)據(jù)分析。第一項(xiàng)分析顯示，"機(jī)器學(xué)習(xí)?"一詞比 "QSAR?"和 "ADMET?"出現(xiàn)頻率更高，且自2015年以來(lái)，其出現(xiàn)頻率一直在穩(wěn)步上升。第二項(xiàng)分析顯示，含有 "QSAR QSPR "一詞的出版物數(shù)量隨著時(shí)間的推移增加了三倍。

數(shù)據(jù)、描述符、算法

在藥物發(fā)現(xiàn)中創(chuàng)建穩(wěn)定和預(yù)測(cè)性機(jī)器學(xué)習(xí)模型有三個(gè)關(guān)鍵因素：數(shù)據(jù)、描述符和算法。這些因素之間的相互依賴關(guān)系是非線性的，這導(dǎo)致了更復(fù)雜的算法的發(fā)展，如貝葉斯方法、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。我們將在后面一節(jié)將討論最新的模型。

數(shù)據(jù)是關(guān)鍵

機(jī)器學(xué)習(xí)模型的質(zhì)量和穩(wěn)健性取決于基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。在機(jī)器學(xué)習(xí)中，有兩種類(lèi)型的數(shù)據(jù)：化學(xué)結(jié)構(gòu)和檢測(cè)數(shù)據(jù)。這兩種類(lèi)型的數(shù)據(jù)在用于機(jī)器學(xué)習(xí)之前都需要進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。

3.1 實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)

制藥行業(yè)的化驗(yàn)數(shù)據(jù)通常存儲(chǔ)在企業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，但它可能不適合直接用于機(jī)器學(xué)習(xí)。為了準(zhǔn)備機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)，需要與實(shí)驗(yàn)者密切溝通，以排除模棱兩可的結(jié)果，提取感興趣的化驗(yàn)數(shù)據(jù)。檢測(cè)方法由四個(gè)部分組成：生物或理化測(cè)試系統(tǒng)、檢測(cè)方法、技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施以及數(shù)據(jù)分析和處理。生物系統(tǒng)和檢測(cè)方法具有可變性，由于物質(zhì)的最大溶解度、在DMSO中的儲(chǔ)存、親脂性化合物對(duì)玻璃或塑料的粘性、部分溶解度和沉淀等原因，都可能發(fā)生誤差。識(shí)別錯(cuò)誤的測(cè)量值和異常值是很困難的，而且模型的輸入數(shù)據(jù)也有變化，這影響了后續(xù)的預(yù)測(cè)能力。

3.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化

化學(xué)結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化是一個(gè)多步驟的過(guò)程，目的是通過(guò)實(shí)現(xiàn)分子描述符的計(jì)算來(lái)優(yōu)化分子的信息含量。這個(gè)過(guò)程包括以下幾個(gè)步驟：

• 分割鹽類(lèi)和混合物，只保留最大的片段，或應(yīng)用鹽類(lèi)的匹配模式列表，從而形成一個(gè)化學(xué)實(shí)體。

• 應(yīng)用過(guò)濾器去除不需要的化學(xué)物質(zhì)，如無(wú)機(jī)物或有機(jī)金屬、不完整的結(jié)構(gòu)、大分子，如肽或大環(huán)，以及在確定藥理活性物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)特性時(shí)劈掉原藥的留基。

• 對(duì)存在于多個(gè)中間體的官能團(tuán)，如芳香族和雜環(huán)族的環(huán)狀系統(tǒng)或硝基，進(jìn)行規(guī)范化處理，并將原子別名解析為明確的原子。

• 典型的同分異構(gòu)體形式標(biāo)準(zhǔn)化，以表示數(shù)據(jù)集中相同的易同分異構(gòu)體的子結(jié)構(gòu)，甚至更有問(wèn)題的是，對(duì)于以后要預(yù)測(cè)的化合物。

• 扁平化立體中心，因?yàn)榇蠖鄶?shù)描述符包都不能處理立體化學(xué)問(wèn)題。將結(jié)構(gòu)過(guò)濾器應(yīng)用于頻繁命中的化合物，如PAINS或 "Hit Dexter"，以避免在建立目標(biāo)親和力模型時(shí)由于非特異性結(jié)合數(shù)據(jù)而產(chǎn)生的噪音。

值得注意的是，不僅在模型訓(xùn)練期間，而且在模型應(yīng)用時(shí)也應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化。歐盟資助的聯(lián)盟IMI MELLODDY已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一個(gè)端到端的開(kāi)源工具，名為MELLODDY_tuner，用于機(jī)器學(xué)習(xí)和藥物發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。

3.3 機(jī)器學(xué)習(xí)中分析數(shù)據(jù)的預(yù)處理

在機(jī)器學(xué)習(xí)中我們需要預(yù)處理的三類(lèi)數(shù)據(jù)：帶有附加注釋的數(shù)據(jù)、刪減的數(shù)據(jù)和具有多個(gè)測(cè)試值的結(jié)構(gòu)，包括異常值。刪減數(shù)據(jù)用前綴">"表示右刪減，"<"表示低刪減數(shù)據(jù)，中間的刪減值應(yīng)始終被刪除。多重值的處理很復(fù)雜，取決于應(yīng)用的化學(xué)結(jié)構(gòu)聚合。異常值(outliner)的處理也是一個(gè)很重要的問(wèn)題。

有幾種方法來(lái)處理數(shù)據(jù)中的異常值：

• 移除：這是最直接的方法，即簡(jiǎn)單地將異常值從數(shù)據(jù)集中刪除。然而，如果數(shù)據(jù)集很小或者有很多異常值，這種方法就會(huì)有問(wèn)題。

• 精簡(jiǎn)：在這種方法中，異常值被替換成最接近的非異常值。如果你不想刪除任何數(shù)據(jù)點(diǎn)，但想減少異常值對(duì)你的分析的影響，這是一個(gè)有用的方法。

• 剪切：這種方法類(lèi)似于Winsorization，但不是用非異常值替換異常值，而是用預(yù)先確定的最大值或最小值替換。

• 變換：對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換有時(shí)可以減少異常值的影響。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)換包括對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)或平方根處理。

• 穩(wěn)健方法（Robust methods）：這些方法對(duì)異常值不太敏感，旨在處理具有高度變異性的數(shù)據(jù)。健壯方法的例子包括中位數(shù)、中位數(shù)絕對(duì)偏差（MAD）和Huber損失函數(shù)。

3.4 關(guān)于數(shù)據(jù)管理重要性的示例

Young等人的研究強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)整理的重要性，該研究表明，數(shù)據(jù)集中錯(cuò)誤的分子會(huì)大大降低模型的準(zhǔn)確性。我們提供了兩個(gè)例子來(lái)說(shuō)明數(shù)據(jù)整理所需的巨大努力和可能帶來(lái)的好處。在一個(gè)例子中，拜耳公司提供了19,500個(gè)化合物的實(shí)驗(yàn)pKa值，這些實(shí)驗(yàn)pKa值與最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，產(chǎn)生了一個(gè)表現(xiàn)最好的pKa模型，平均絕對(duì)誤差從0.72降至0.5對(duì)數(shù)單位。在另一個(gè)例子中，對(duì)來(lái)自多個(gè)數(shù)據(jù)源的化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行了嚴(yán)格的整理，以模擬藥物化合物的代謝結(jié)果，并為第一階段和第二階段的藥物代謝創(chuàng)建代謝位點(diǎn)（SoM）模型。由此產(chǎn)生的18,000個(gè)高質(zhì)量的代謝反應(yīng)為細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝提供了質(zhì)量上的提高，并將其適用性擴(kuò)展到非CYP和第二階段的酶。

參考資料：

G?ller A H, Kuhnke L, Ter Laak A, et al. Machine learning applied to the modeling of pharmacological and ADMET endpoints[J]. Artificial Intelligence in Drug Design, 2022: 61-101.

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