溶出曲線是指藥物溶出試驗中，藥物溶出量與時間的關系曲線，是多個點擬合成的曲線，對藥物溶出行為趨勢的表達、生產過程中原輔料、處方配比、工藝參數(shù)變化的反映都比溶出度更直觀。

對于口服固體制劑而言，開展藥物溶出曲線的研究具有重要的作用和意義。創(chuàng)新藥進行溶出曲線研究的目的與仿制藥有很大的區(qū)別，仿制藥溶出曲線的意義在于與參比制劑進行相似性比較，通過體外的溶出行為來調整制劑處方，進而降低生物不等效的風險；而創(chuàng)新藥溶出曲線的意義有模擬體內吸收的成分，這也正是體內外相關性研究（IVIVR，IVIVC）的價值所在。
創(chuàng)新藥在申請臨床前盡可能的尋找出有區(qū)分力的曲線，并結合后續(xù)臨床前研究結果進行藥物體內外相關性的分析，必要時需要調整溶出曲線的方法，下面分享一下IND申報階段的藥品溶出曲線開發(fā)的大概思路：
需要根據(jù)藥品的溶解性來確定溶出介質的種類，需要進行pH-溶解度實驗，采用搖瓶法測定藥物在不同pH值水性介質的平衡溶解度，結果見下表：

注：上表中“N.D”表示溶解度小于0.001mg/ml。
從上表可知，該藥物在水性溶液中溶解度極低，幾乎達不到漏槽條件，需加入表面活性劑增加藥物的溶解性，表面活性劑的選擇也尤為重要。
USP<1092>中列舉了多種商品化的表面活性劑及其臨界膠束濃度（Critical Micelle Concentration，CMC）的近似臨界值，在方法開發(fā)中可以參考：

這些表面活性劑中最常用有CTAB、SDS（十二烷基硫酸鈉）、吐溫80和Triton X-100；結合研究藥品的性質，選擇Triton X-100與SDS（十二烷基硫酸鈉）進行表面活性劑的篩選。

在進行pH-溶解度實驗過程中發(fā)現(xiàn)Triton X-100對于原料藥的浸潤性較差，測得原料藥的溶解度較在SDS（十二烷基硫酸鈉）中低且溶液中加入Triton X-100后在HPLC測定色譜圖中普遍存在基線呈鋸齒狀波動，一定程度上影響到測定準確性；而SDS（十二烷基硫酸鈉）對于本品原料藥的浸潤性較好，能較明顯地增加原料藥在水性介質中的溶解性且比較容易獲取，所以本品采用了SDS（十二烷基硫酸鈉）作為表面活性劑，測定藥物在不同SDS濃度不同pH值介質中的溶解性，見下表：

添加表面活性劑后藥物的溶解性有很大的提高，可進行初步的曲線測定，進一步考察介質的適用性。

本品為片劑，采用槳法分別進行50rpm、75rpm溶出曲線的考察，樣品在溶出杯沒有堆積現(xiàn)象且能隨槳轉動，50rpm測定片間變異系數(shù)（RSD%）基本大于10%，75rpm測得片間溶出量的變異系數(shù)小（RSD%在5%以內），故采用槳法75rpm。
同時以含0.5%SDS-pH1.0鹽酸溶液、0.5%SDS-pH4.5醋酸鹽緩沖液、1.0%SDS-pH6.8磷酸鹽緩沖液、1.0%SDS-水溶液為溶出介質，轉速為75rpm進行溶出曲線的考察，結果見下表；各介質中溶出曲線有良好的溶出趨勢，無明顯的拐點，0.5%SDS-pH1.0介質中90min溶出量達85%以上，其他介質30min~60min平均累計溶出量達到85%，溶出速度適中，溶出條件適用。

考慮到水介質不具緩沖體系，不同時間與地區(qū)的水存在差異的情況，在1.0%SDS-pH6.8、0.5%SDS-pH4.5與0.5%SDS-pH1.0介質中進一步考察溶出條件區(qū)分力。

區(qū)分力考察—硬度差異

采用不同硬度的原料藥進行區(qū)分力曲線的考察：

結論：在硬度上下限進行溶出曲線的考察，結果顯示1.0%SDS-pH6.8介質中曲線溶出速率與硬度無明顯對應關系且曲線有明顯拐點、0.5%SDS-pH1.0介質中明顯區(qū)分出不同硬度的溶出情況，顯示為過度區(qū)分且溶出較慢（60~90min達85%以上）、pH4.5介質中，0.5%SDS里均15min大于85%，表現(xiàn)為非常快速溶出，溶出過快，調整SDS濃度為0.3%，30min達到85%，呈現(xiàn)良好的溶出趨勢，使用不同粒徑處方進一步確認該條件的區(qū)分力。

區(qū)分力考察—粒徑差異

采用不同粒徑的原料藥分別在1.0%SDS-pH6.8介質、0.5%SDS-pH4.5介質和0.3%SDS-pH4.5介質進行溶出曲線的考察。溶出曲線結果見下圖：

結論：結果顯示，在1.0%SDS-pH6.8介質中，能區(qū)分出不同粒徑的原料，但溶出較慢；0.5%SDS-pH4.5介質中，D90在2~7μm內，15min溶出量大于85%，表現(xiàn)為非常快速溶出且能明顯區(qū)分出D90為50μm粒徑的原料，考慮該曲線溶出太快，不作為區(qū)分力曲線；0.3%SDS-pH4.5介質中，D90在2~7μm內，30min溶出量大于85%，溶出曲線趨勢較好且能明顯區(qū)分出D90為50μm粒徑的原料，暫定為區(qū)分力曲線。

從上基本步驟基本確定了IND階段的溶出曲線測定方法，可用于前期曲線的測定，后續(xù)根據(jù)臨床試驗結果，分析所用的溶出曲線是否能體現(xiàn)出體內外相關性，由于本品溶解度較低，曲線中加入了SDS，可能會存在體內外無明顯相關性的情況，屆時需要根據(jù)藥物在體內的吸收曲線再次調整溶出曲線的方法。

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