導(dǎo)讀

人類大腦是一個緊密連接的復(fù)雜系統(tǒng)。雖然其結(jié)構(gòu)比較固定，但它可以實(shí)現(xiàn)很多不同的功能。其中一個重要的功能是自然睡眠過程，這個過程可以改變意識和隨意肌肉活動。在神經(jīng)層面上，這些改變會伴隨著大腦連接的變化。為了揭示這種與睡眠相關(guān)的連接變化，本研究提出了一種重建和評估功能交互機(jī)制的方法學(xué)框架，可以分析人類整晚睡眠時的EEG記錄。首先，采用時頻小波變換來研究腦電波振蕩的存在和強(qiáng)度。然后，應(yīng)用動態(tài)貝葉斯推理方法對噪聲干擾下的相位變化進(jìn)行分析。利用該方法可以重建跨頻率耦合函數(shù)，并揭示出跨頻率耦合的發(fā)生和表現(xiàn)機(jī)制。本研究重點(diǎn)分析了δ-α耦合函數(shù)，并觀察了這種跨頻率耦合在不同睡眠階段的變化。結(jié)果表明，從清醒到NREM3(非快速眼動)階段，δ-α耦合函數(shù)逐漸增大，但僅在NREM2和NREM3階段時，其替代數(shù)據(jù)檢驗(yàn)顯著。對空間分布連接的分析表明，這種顯著性僅在單電極區(qū)域以及在頭部前后方向上較強(qiáng)。本研究提出的分析方法是針對整晚睡眠記錄的，但它也對其他全局神經(jīng)狀態(tài)具有一般意義。

前言

自然界中的許多系統(tǒng)都存在相互作用，可能是彼此之間的作用，或者與環(huán)境的相互作用，或者是組成它們的子系統(tǒng)之間的相互作用。相互作用對于像大腦這樣的復(fù)雜系統(tǒng)尤為重要，因?yàn)樗谙嗤慕Y(jié)構(gòu)連接下具有許多不同的功能。復(fù)雜動力學(xué)系統(tǒng)的相互作用可能會引起其定性動力學(xué)的逐漸或突然變化，從而導(dǎo)致其分類、自組織、聚類和相互協(xié)調(diào)同步。這種動力系統(tǒng)的一個重要類別是振蕩器，在大腦的宏觀尺度上可以表現(xiàn)為不同的腦電波振蕩。

目前已有許多有效的方法用于研究腦電波振蕩及其相互作用的不同方面。通常在神經(jīng)科學(xué)中，大腦連接被分為三種不同的類型。即，大腦連接是指神經(jīng)系統(tǒng)中不同單元之間的連接模式（“結(jié)構(gòu)連接或解剖連接”）、統(tǒng)計依賴關(guān)系（“功能連接”）和因果模型相互作用（“有效連接”）。單元之間的連接模式由結(jié)構(gòu)連接(如突觸或纖維路徑)形成，或者表示為統(tǒng)計或因果關(guān)系(如互相關(guān)、相干性、信息流或耦合函數(shù))。因此，大腦連接對于了解神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)如何處理信息至關(guān)重要?？珙l率耦合研究是一種特別可行和有用的方法，它研究不同腦電波振蕩之間的連接，通常從EEG記錄中提取。這項工作的重點(diǎn)是動態(tài)推斷方法，通常也稱為動態(tài)濾波或動態(tài)建模。特別是這種方法包括數(shù)據(jù)分析以重建描述系統(tǒng)及其相互作用的動態(tài)模型。這樣，動態(tài)推斷方法可以重建有效連接，從而揭示潛在的動力學(xué)機(jī)制。

所述的動態(tài)推斷方法已經(jīng)被開發(fā)并應(yīng)用于從數(shù)據(jù)中重建耦合函數(shù)。耦合函數(shù)描述了交互是如何發(fā)生和表現(xiàn)的，從而能夠揭示出某種功能機(jī)制。強(qiáng)大的方法設(shè)計和明確的耦合函數(shù)評估使其在不同的科學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用?？梢哉f，最近對耦合函數(shù)的最大興趣來自神經(jīng)科學(xué)。該領(lǐng)域的研究工作涵蓋了各種神經(jīng)現(xiàn)象、水平和生理狀態(tài)的理論和推斷。當(dāng)耦合函數(shù)描述具有不同頻率間隔的腦電波振蕩之間的相互作用時，就可以將其稱為神經(jīng)跨頻率耦合函數(shù)。

大腦可以促進(jìn)各種共存的神經(jīng)狀態(tài)和功能。睡眠是非常重要的狀態(tài)，有助于恢復(fù)免疫、神經(jīng)、骨骼和肌肉系統(tǒng)，維持情緒、記憶和認(rèn)知功能。在生物鐘的控制下，睡眠是一種精神和身體的自然周期性狀態(tài)，以意識改變、感覺活動相對抑制和肌肉活動減少為特征。睡眠通常是一個相對較長的夜間過程，在這個過程中，大腦會經(jīng)歷幾個不同的睡眠階段。眾所周知，隨著睡眠的開始和睡眠階段的不同，腦電波振蕩也會發(fā)生變化。其中，最明顯的兩個變化出現(xiàn)在δ和α腦電波中。這些變化已經(jīng)廣泛地使用不同的頻率功率和統(tǒng)計依賴性關(guān)系進(jìn)行了研究。在研究者的早期工作中，考察了全麻和閉眼與睜眼靜息態(tài)中的神經(jīng)耦合函數(shù)。然而，到目前為止，尚未有研究重建和評估與睡眠及其不同睡眠階段有關(guān)的耦合函數(shù)。在這項工作中，本文提出了一種從睡眠EEG數(shù)據(jù)中研究δ-α神經(jīng)跨頻率耦合函數(shù)的方法框架，并評估了與不同睡眠階段相關(guān)的耦合函數(shù)變化。

實(shí)驗(yàn)程序

睡眠記錄

本研究使用的EEG數(shù)據(jù)集來自DREAMS數(shù)據(jù)庫。由20名(16女/4男)健康被試的整夜PSG記錄組成。使用32導(dǎo)EEG系統(tǒng)(BrainnetTM System of MEDATEC，Brussels，Belgium)采集數(shù)據(jù)。每次記錄至少使用三個EEG通道(CZ-A1或C3-A1、FP1-A1和O1-A1)、兩個EOG通道(P8-A1、P18-A1)和一個下頜肌EMG通道。采樣率設(shè)置為200Hz。根據(jù)Rechtschaffen和Kales(R＆K)以及美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(AASM)方案對每晚的睡眠階段進(jìn)行評分。本研究使用AASM標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行睡眠階段分析。對于小波分析以及后續(xù)的耦合分析，按照AASM評分對各個睡眠階段的結(jié)果進(jìn)行分組，即將清醒、NREM1(非快速眼動睡眠階段)、NREM2、NREM3和REM(快速眼動)睡眠階段的小波和耦合結(jié)果分開。

時頻小波分析

本文從振蕩的存在和強(qiáng)度以及因果相互作用機(jī)制兩個方面，對睡眠過程中神經(jīng)振蕩的相互作用進(jìn)行了全面的分析。為了計算有效的神經(jīng)跨頻率耦合，本研究首先觀察了不同睡眠周期中的神經(jīng)振蕩，即腦電波。通過對EEG信號進(jìn)行連續(xù)小波變換(WT)分析來實(shí)現(xiàn)。它是一種時頻表征，包含所分析信號中振蕩元素的相位和振幅動態(tài)。

EEG信號x(t)的連續(xù)小波變換如下：

其中，ω表示角頻率，t為時間，

為復(fù)Morlet小波，中心頻率f0=1，∫ψ(t)dt=0，i為虛數(shù)單位。

將公式(1)歸一化后，|Ws(t，F(xiàn))|2表示在每個時間t上的功率譜的瞬時估計，被稱為小波功率。它類似于傅里葉變換功率譜，但通過使用自適應(yīng)窗口，它實(shí)現(xiàn)了對數(shù)頻率分辨率和高頻以及時域局部化，允許在觀測頻率下適當(dāng)?shù)乇碚黝l譜結(jié)構(gòu)。從腦電信號中提取的各頻段分別為δ=0.8-4Hz；θ=4-7.5Hz；α=7.5-14Hz；β=14-22Hz；γ=22-100Hz。本研究利用小波變換探索了不同睡眠周期下腦電波振蕩的存在性，以及它們各自的強(qiáng)度。

神經(jīng)耦合函數(shù)

大腦是一個高度連接的復(fù)雜系統(tǒng)，其相互作用可以在不同層面上進(jìn)行研究，其中許多相互作用對特定的神經(jīng)狀態(tài)和疾病具有重要的意義。耦合函數(shù)對于研究神經(jīng)相互作用特別有吸引力，因?yàn)樗鼈兛梢员碚鬟@些連接背后的特定神經(jīng)機(jī)制。本文從系統(tǒng)設(shè)置的角度研究交互動力學(xué)系統(tǒng)，重點(diǎn)關(guān)注耦合振蕩器。然后，耦合函數(shù)描述了指定交互作用如何發(fā)生和顯示的物理規(guī)則。由于耦合函數(shù)與函數(shù)依賴直接相關(guān)，因此耦合函數(shù)不僅關(guān)注是否存在交互，而且更關(guān)注它們?nèi)绾纬霈F(xiàn)和發(fā)展。例如，當(dāng)研究耦合振蕩器的相位動力學(xué)時，相位耦合函數(shù)的大小直接影響振蕩頻率，并描述了振蕩是如何受到另一個振蕩器的影響而加速或減速的。

相互作用振蕩的相位動力學(xué)模型。本研究將整個神經(jīng)相互作用系統(tǒng)建模為成對耦合相位振蕩器的網(wǎng)絡(luò)。該振蕩器網(wǎng)絡(luò)定義為：

其中i=1，2是振蕩器指數(shù)，ξi是高斯白噪聲，φi是每個振蕩器的瞬時頻率，該頻率由其固有頻率ωi和兩個振蕩器的相位φ1,2的耦合函數(shù)qi決定。函數(shù)qi代表了網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部成對相互作用的潛在耦合動力學(xué)。由于系統(tǒng)的振蕩性質(zhì)，(2)的確定性部分可以用二階傅里葉展開為基函數(shù)Φk的和，即全(φ1，φ2)參數(shù)空間上的一系列sin和cos函數(shù)，由參數(shù)縮放：

因此，主要目的是推導(dǎo)耦合相位振蕩器的模型，即推導(dǎo)模型基函數(shù)Φk的參數(shù)和噪聲參數(shù)。

動態(tài)貝葉斯推理

為了進(jìn)行模型推理，本研究應(yīng)用了動態(tài)貝葉斯推理。該方法重建參數(shù)矩陣M={，D}，由耦合參數(shù)和噪聲強(qiáng)度D組成，從而完整地描述了振蕩器的耦合。通過利用貝葉斯定理的本質(zhì)，在給定數(shù)據(jù)X和給定參數(shù)的先驗(yàn)概率密度pprior(M)的情況下，得到未知參數(shù)M的后驗(yàn)概率密度pX(M|X)：

這里，通過對噪聲項隨時間的隨機(jī)積分得到似然函數(shù)l(M|X)，因此得到負(fù)對數(shù)似然函數(shù)S=-lnl(M|X)定義為：

其中h是采樣時間，L是時間序列的長度，對k的求和是隱式的。

假設(shè)參數(shù)M的先驗(yàn)概率是多元正態(tài)分布。然后，考慮到對數(shù)似然(5)為二次型，后驗(yàn)概率也將是多元正態(tài)分布。然后利用參數(shù)向量c的分布、及其均值和協(xié)方差矩陣遞歸地得到S的平穩(wěn)點(diǎn)：

最后，振蕩器1到振蕩器2的耦合強(qiáng)度是由相位動力學(xué)推導(dǎo)出的歐氏范數(shù)：

這里描述的推理所需的神經(jīng)輸入數(shù)據(jù)以瞬時相位信號的形式提供。在實(shí)際應(yīng)用中，采用標(biāo)準(zhǔn)巴特沃斯濾波器濾除EEG信號中的腦電波振蕩，再進(jìn)行filtfilt處理以確保無滯后干擾。然后對濾波后的振蕩信號進(jìn)行希爾伯特變換得到原相位，然后進(jìn)行原相位到相位單變量變換，以獲得作為貝葉斯推理輸入的相位信號。

統(tǒng)計分析和替代時間序列檢驗(yàn)

即使是不相關(guān)或非耦合的振蕩，信號之間的耦合通常是正的，無論多么小。這就是為什么必須定義一個顯著性閾值，超過該閾值的耦合將被認(rèn)為是顯著的，并表明真正的連接和相互依賴關(guān)系。該閾值是通過構(gòu)建原始信號的隨機(jī)替代信號，并計算這些替代信號的耦合函數(shù)來定義的。所得結(jié)果作為基準(zhǔn)參考，以確認(rèn)原始信號耦合的統(tǒng)計顯著性。本研究使用了一個替代閾值，即均值加上從替代值計算出的耦合的兩個標(biāo)準(zhǔn)差，并且為了生成替代時間序列，本研究使用了循環(huán)相位置換(CPP)替代值。為了計算耦合分布之間的統(tǒng)計差異，本研究使用標(biāo)準(zhǔn)的Wilcoxon統(tǒng)計檢驗(yàn)，顯著性水平為p＜0.05。不同的耦合分布不形成統(tǒng)計族，不需要多重比較檢驗(yàn)。為了直觀地展示統(tǒng)計差異，本研究使用標(biāo)準(zhǔn)箱線圖(standard boxplot)，包含相應(yīng)的描述性統(tǒng)計量(中位數(shù)、四分位數(shù)、最大值和最小值)。

結(jié)果

腦電波振蕩的存在和強(qiáng)度

為了觀察不同振蕩的強(qiáng)度，本研究使用小波變換(WT)分析。圖1A顯示了被試在夜間睡眠期間的腦電信號，O1電極作為小波分析的輸入信號。時頻小波變換(圖1B)顯示了整個夜間睡眠的詳細(xì)頻率和時間變化。然后，圖1C顯示了時間平均頻率小波變換，其中可以觀察到特定的δ和α振蕩。圖1A、B和C在時間(A和B)和頻率(B和C)上對齊，以便進(jìn)行比較。這些結(jié)果表明，存在明顯的δ和α振蕩(圖1C)，并且這種頻率功率在睡眠期間隨著時間的推移而變化(圖1A)。

δ腦波振蕩的小波功率在不同睡眠階段是不同的(圖1D)。即清醒狀態(tài)下的功率在REM睡眠階段顯著降低，然后在NREM1、NREM2和NREM3階段逐漸增加。這里應(yīng)該注意的是，NREM3中的δ功率是最高的，甚至比清醒階段還要高。α腦波振蕩的小波功率在清醒階段最高，在之后的睡眠階段顯著降低(圖1E)。這里的REM略低于其他三個NREM階段，而這三個NREM階段的小波功率相對相同。

δ-α神經(jīng)耦合函數(shù)在對EEG數(shù)據(jù)的相位進(jìn)行動態(tài)貝葉斯推理后，本研究重建了δ-α耦合函數(shù)，如圖2所示。對不同睡眠階段的耦合函數(shù)進(jìn)行平均。注意，為了比較不同階段之間的耦合，耦合函數(shù)從清醒階段到NREM3按從左到右的順序?qū)R。可以看到，清醒階段的耦合函數(shù)非常低，具有變化和不確定的函數(shù)形式(圖2A)。REM睡眠和NREM1耦合函數(shù)的結(jié)果是類似的(圖2B和C)，并且同樣具有變化和不確定的函數(shù)形式。然后，對于NREM2和NREM3階段，δ-α神經(jīng)耦合函數(shù)顯著增加，并具有特征波形(圖2D和E)。這種變化是漸進(jìn)的，NREM3階段的耦合函數(shù)幅值高于NREM2階段，而NREM2階段的耦合函數(shù)幅值又高于其他三個階段的耦合函數(shù)。

δ-α耦合強(qiáng)度為了定量研究相互作用，本研究計算了δ-α耦合強(qiáng)度，作為上述δ-α耦合函數(shù)的范數(shù)。圖3中的箱線圖顯示了被試在不同睡眠階段的耦合強(qiáng)度。只有NREM2和NREM3睡眠階段的耦合強(qiáng)度相對于替代閾值是顯著的(如圖3虛線所示)(這一定量結(jié)果與圖2中NREM2和NREM3的耦合函數(shù)觀測結(jié)果一致)。睡眠階段的箱線圖之間也存在差異。清醒階段的耦合度最低，并且與其他四個睡眠階段顯著不同。REM和NREM1階段相似，均顯著大于清醒階段，而小于NREM2和NREM3階段。NREM2和NREM3階段的耦合相似，并且顯著大于其他三個睡眠階段。從五個階段的比較來看，總體趨勢是從清醒到NREM3階段的耦合強(qiáng)度逐漸增加。

空間距離耦合函數(shù)接下來，本研究分析了一個通道的δ波和來自另一個通道的α波在空間上的δ-α耦合函數(shù)。圖4展示了耦合強(qiáng)度最高的NREM3睡眠階段的這種空間δ-α耦合函數(shù)的四個例子。圖4A、B分別為前后δCz-αO1和δFp1-αO1的耦合函數(shù)，其耦合函數(shù)形式與圖2相同，同時具有較高的振幅，即耦合強(qiáng)度。圖4C、D分別為后前δO1-αCz和δO1-αFp1的耦合函數(shù)，其振幅和耦合強(qiáng)度要小得多。然而，C和D中的耦合函數(shù)形式與A和B中的形式是相似的。這些結(jié)果表明，無論是在耦合強(qiáng)度還是函數(shù)形式上，NREM3睡眠階段的耦合函數(shù)都是最強(qiáng)和最突出的。

與睡眠紡錘波的類比和關(guān)系

本研究的主要重點(diǎn)是delta(δ=0.8-4Hz)和alpha(α=7.5-14Hz)波振蕩以及它們?nèi)绾瓮ㄟ^其相位動態(tài)相互作用。另一方面，許多關(guān)于EEG動態(tài)和睡眠的研究工作已經(jīng)考察了慢波(＜4Hz)和紡錘波(11-16Hz)的相互作用。由于本研究分析的α頻段和睡眠紡錘波的頻段(σ)在頻譜上有很大的重疊，因此自然地引發(fā)了一個問題，即觀察到的相互作用是否反映了從δ到一個或另一個頻段的相互作用，以及它們?nèi)绾闻c不同的睡眠階段相關(guān)聯(lián)。為了理解這一點(diǎn)，本研究按照之前的方法對以下相互作用分別進(jìn)行了分析：(i)δ-α(α′=8-12Hz)和(ii)δ-紡錘波sigma(σ=12-16Hz)。(請注意，由于與最初的α頻段區(qū)間有所不同，因而這里使用α′來表示)。

此外，有許多睡眠研究將紡錘波分為兩部分：慢速紡錘波(σ1=9-12Hz)和快速紡錘波(σ2=12-15Hz)，然后研究它們?nèi)绾闻c慢波相互作用。從這個意義上說，本研究對α和σ的分段與將紡錘波分為慢速和快速紡錘波的方法類似。

關(guān)于δ-α′和δ-σ耦合的分析結(jié)果如圖5所示。δ-α′相互作用的耦合強(qiáng)度定量和統(tǒng)計分析如圖5A所示，從清醒階段到NREM3的耦合逐漸增強(qiáng)，部分耦合與替代值相比顯著(例如NREM2和NREM3)，并且在不同睡眠階段之間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。另一方面，δ-σ耦合強(qiáng)度圖如圖5B所示，耦合強(qiáng)度相對較低，并且與替代值相比差異不顯著。δ-α′耦合函數(shù)(圖5C)雖然有一些顯著的耦合，但其函數(shù)形式變化更大，與之前在圖2中觀察到的形式相似，特別是在NREM2和NREM3睡眠階段。綜合α′和σ相位動態(tài)分析可以發(fā)現(xiàn)，觀察到的相互作用主要是由于δ-α′耦合，而δ-σ耦合較低且不顯著。

結(jié)論

綜上所述，本研究分析了睡眠對神經(jīng)振蕩動力學(xué)和相互作用的影響，提出了一種分析振蕩及其相互作用機(jī)制的方法學(xué)框架。從某種意義上說，該框架是相當(dāng)全面的，它包括描述振蕩存在和強(qiáng)度的小波變換，然后是詳細(xì)的相位動力學(xué)和潛在耦合函數(shù)的動態(tài)貝葉斯推理，以明確地揭示相互作用機(jī)制。這種方法直接探索了神經(jīng)振蕩動力學(xué)以及它們?nèi)绾我蚬赜绊懸约铀倩驕p速其振蕩的機(jī)制。該分析能夠遵循時間演變的動態(tài)，以便追蹤不同睡眠階段的轉(zhuǎn)變。因此，我們能夠?qū)μ囟ㄋ唠A段的時間間隔進(jìn)行分類和平均。通過這種方式，本研究確定了睡眠階段δ-α耦合函數(shù)的一種特定形式。最后值得注意的是，本研究提出的整夜睡眠記錄方法框架具有重要的意義，并且可以輕松地用于其他形式的睡眠記錄，或者更廣泛的神經(jīng)狀態(tài)。

原文：D. Manasova, T. Stankovski, Neural Cross-Frequency Coupling Functions in Sleep,?Neuroscience?(2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2023.05.016

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