?1、IL-15的由來

1994年，美國西雅圖大學(xué)的Grabstein等在檢測猿腎上皮細(xì)胞系CV-1/EBNA培養(yǎng)上清液時發(fā)現(xiàn)了一種神奇的細(xì)胞因子，它能夠刺激和維持T、B和NK細(xì)胞免疫反應(yīng)，并介導(dǎo)這些細(xì)胞的增殖和存活。它就是白細(xì)胞介素15（interleukin-15，IL-15）。IL-15還能夠特異性激活、維持和擴(kuò)增CD8+記憶性T細(xì)胞，而不激活調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞。

IL-15是一種T細(xì)胞生長因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細(xì)胞和組織均有表達(dá)，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。IL-15在粘附性外周血單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)最為豐富。IL-15基因定位于人染色體4q31上，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成，其中4個外顯子(第5外顯子到第8個外顯子)編碼成熟蛋白，分子量約14-15kDa。

2、IL-15生物學(xué)功能

IL-15與IL-2具有類似的生物學(xué)功能。IL-15通過與IL-2共用γc受體亞單位，從而刺激T細(xì)胞的活化與增殖。IL-15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的刺激活性，同時IL-15可活化NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞，并且能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。

IL-15的信號通路主要機(jī)制如下：IL-15與細(xì)胞膜上的IL-15Rα亞基結(jié)合后，IL-15駐留在細(xì)胞表面，與附近的效應(yīng)NK細(xì)胞或T細(xì)胞表面的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突觸，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途徑、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，導(dǎo)致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信號級聯(lián)的激活。這些途徑將導(dǎo)致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后續(xù)表達(dá)[1，2]。

3、IL-15在NK細(xì)胞發(fā)揮重要作用

諸多臨床研究結(jié)果顯示，IL-15具有促進(jìn)NK細(xì)胞增殖和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷功能的作用。IL-15是編碼白介素蛋白家族的多效細(xì)胞因子，在先天和適應(yīng)性細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及外周免疫功能中發(fā)揮著重要作用。IL-15是重要的促炎因子，IL15對人外周血NK細(xì)胞內(nèi)TNFα的表達(dá)具有促進(jìn)作用，同時也是NK細(xì)胞發(fā)育所必需的細(xì)胞因子。在造血干細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域，重組人IL-15能促進(jìn)人臍血CD34+造血干細(xì)胞定向分化為NK細(xì)胞，這將有助于通用現(xiàn)貨型的臍血NK細(xì)胞藥物的開發(fā)，為許多晚期腫瘤病人的臨床治療帶去幫助。

IL-15對比IL-2在腫瘤治療方面具有以下優(yōu)勢：

1、不會引起活化T細(xì)胞的凋亡，能夠?yàn)榫S持記憶性T細(xì)胞的存活和穩(wěn)態(tài)增殖；

2、不會擴(kuò)增Treg細(xì)胞；

3、IL-15對血管內(nèi)皮細(xì)胞沒有作用，故而不會誘發(fā)系統(tǒng)性毒副作用。

? IL-15和IL-2功能比較

?雖然在當(dāng)下大多數(shù)科研實(shí)驗(yàn)中，IL-15常與IL-2聯(lián)合使用于T細(xì)胞或NK細(xì)胞體外擴(kuò)增培養(yǎng)。然而，憑借上述獨(dú)特優(yōu)勢，IL-15比IL-2更具腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用潛力。

相關(guān)研究（一）?

2021年，中國科學(xué)院生物物理研究所感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室彭華教授和德克薩斯州西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授課題組聯(lián)合在《Cell Research》期刊上發(fā)表了以“Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity”為題的研究論文[3]。

該項(xiàng)研究結(jié)果表明，Pro-IL-15通過阻斷對外周NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活擴(kuò)增，而降低全身毒性，但保留有效的抗腫瘤能力。Pro-IL-15治療顯著增加腫瘤組織內(nèi)的干細(xì)胞樣TCF1+Tim-3-CD8+ T細(xì)胞，并有助于克服免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的耐受。此外，在TUBO這類免疫細(xì)胞浸潤少的“冷”腫瘤模型中，pro-IL-15聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療，產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同治療效果，表明pro-IL-15有助于克服靶向治療耐藥性。這些結(jié)果表明了pro-IL-15有助于克服治療過程中的耐藥現(xiàn)象，同時避免嚴(yán)重細(xì)胞毒性活動的產(chǎn)生。

相關(guān)研究（二）

2018年，韓國慶北大學(xué)Byeong-Cheol Ahn教授團(tuán)隊(duì)在《Biomaterials》雜志上在線發(fā)表了標(biāo)題為“Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming”的研究論文[4]。

?

?Byeong-Cheol Ahn團(tuán)隊(duì)對比了培養(yǎng)上清中含有IL-15的NK細(xì)胞來源的胞外囊泡（NK-EVsIL-15）和不含有IL-15的NK細(xì)胞來源的胞外囊泡（NK-EVs）。研究結(jié)果表明，與NK-EVs相比， IL-15預(yù)處理過的NK-EVsIL-15富含更多的NK細(xì)胞殺傷效應(yīng)相關(guān)的因子，對多種人腫瘤細(xì)胞系的殺傷效果更好，對體內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤模型的治療效果顯著增強(qiáng)。

?4、IL-15相關(guān)藥物研究

2022年8月18日，國家藥監(jiān)局CDE官網(wǎng)顯示：奧賽康生物的白介素-15獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期惡性實(shí)體瘤。這款獲批的ASKG315是奧賽康生物海外子公司Askgen自主研發(fā)的一種重組人白介素-15前藥-Fc融合蛋白，是細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺SmartKine孵化的首個細(xì)胞因子類藥物。其臨床應(yīng)用的原理是：在正常的系統(tǒng)循環(huán)中，ASKG315以完整的前藥形式存在，可以避免系統(tǒng)水平的“cytokine sink”，并且可在腫瘤微環(huán)境中被定點(diǎn)激活，從而刺激NK細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增和激活，提高藥物療效的同時可顯著降低系統(tǒng)毒性。

?在IL-15藥物的開發(fā)中，已經(jīng)有多個企業(yè)參與布局，如恒瑞醫(yī)藥（SHR-1501）、博際生物（BJ-001），Bioniz Therapeutics（BNZ-1）、SOTIO的SOT101、HCW的HCW9201（IL-12/15-18三聯(lián)激動劑）以及最近遞交上市申請的ImmunityBio（N-803）等。

圖源：BiG生物創(chuàng)新社

?在IL-15分子設(shè)計(jì)上，ImmunityBio、恒瑞以及博際生物三家的基本設(shè)計(jì)思路趨于一致，主要通過Fc延長半衰期及通過IL15-IL15Rα復(fù)合物解決生物活性低的問題。Synthorx利用其獨(dú)有的單點(diǎn)PEG修飾技術(shù)開發(fā)具有差異化的調(diào)控作用的IL-15分子。HCW則基于其TOBI?（Tissue factor-Based fusion）平臺開發(fā)了一種IL-12/15/18的三聯(lián)激動劑（HCW9201）。

總而言之，IL-15已作為一種免疫調(diào)控的關(guān)鍵性分子受到了廣大研究者的重視，尤其是其載體針對腫瘤免疫治療逐漸顯示了一定的抗腫瘤效果。然而，鑒于IL-15基因表達(dá)和調(diào)控特點(diǎn)等諸多原因（半衰期太短等），單純地應(yīng)用IL-15作為免疫治療策略的關(guān)鍵分子，其作用可能十分有限，而IL-15前體藥物的開發(fā)在腫瘤的免疫治療領(lǐng)域可能更具應(yīng)用前景。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Mishra A, Sullivan L, Caligiuri M A, et al. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer.[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(8): 2044-2050.

[2] Jakobisiak M, Golab J, Lasek W, et al. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2011, 22(2): 99-108.

[3]Guo, J., Liang, Y., Xue, D.?et al.?Tumor-conditional IL-15 pro-cytokinereactivates anti-tumor immunity with limited toxicity.?Cell Res?(2021).

[4]Liya Zhu,Senthilkumar Kalimuthu,et al,Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming,?biomaterials,2018.10.034.

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