處于技術(shù)前沿的制藥領(lǐng)域的競逐是慘烈的。首先是藥物的研發(fā)極其消耗時間和金錢。其次，失敗率很高。最后，上市以后的商業(yè)化運作也決定了一個藥品的生命周期。隨著暢銷藥品專利期進入到10年以內(nèi)，全球仿制的速度必然就加快，進一步搶占原研產(chǎn)品的市場份額。國內(nèi)眾多生物類似藥迎來重磅利好消息。

——地舒單抗生物類似藥進度追蹤——

近日消息，齊魯制藥的地舒單抗生物類似藥獲批上市。再次將地舒單抗這款全球暢銷藥品帶入到大眾視野。

2022年12月10日 /美通社/ -- 綠葉制藥集團控股子公司博安生物于12月10日召開"博中優(yōu)選 倍加呵護——博優(yōu)倍?中國上市會"，宣布其自主研制的地舒單抗注射液（博優(yōu)倍?）正式在全國上市。

2023年3月31日邁威生物宣布邁利舒?獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類似藥。

Prolia?/Xgeva???安加維? ? ?地舒單抗? ? ?Amgen

原研產(chǎn)品安加維?是由安進公司研發(fā)的一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，對RANKL具有高特異性和親和性。骨巨細胞瘤由表達RANKL的基質(zhì)細胞和表達RANK受體的破骨細胞樣巨細胞組成，其發(fā)病機理是RANKL的過度表達引起腫瘤生長和骨質(zhì)破壞。RANKL是破骨細胞形成、發(fā)揮功能和生存所必需的跨膜或可溶性蛋白；破骨細胞負責骨吸收，從而調(diào)節(jié)骨鈣釋放。RANK 受體信號傳導促進了骨質(zhì)溶解和腫瘤生長。安加維?通過與RANKL結(jié)合，阻止其激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的RANK，從而達到抑制腫瘤生長和減少骨破壞的目的。

作為安進公司常年的銷量冠軍，根據(jù)Amgen2022年年報數(shù)據(jù)，地舒單抗去年總銷售額達到56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia?（普羅力?，60mg）達到36.3億美元，同比增長12%，另一款用于治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨巨細胞瘤的高劑量產(chǎn)品Xgeva?（安加維?，120mg）銷售額超過20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報道，日本授權(quán)品牌Pralia?和Ranmark?（分別對應(yīng)Prolia?和Xgeva?）2021年日本銷售額分別達到了3.29億美元和1.77億美元。相信隨著一眾生物類似藥的上市，將沖擊原研市場份額。

——未來十年專利即將到期的15種重磅藥物——

穆迪（Moody's Analytics）的一份報告就十年內(nèi)，15款全球暢銷產(chǎn)品即將面臨專利到期。本文整理如下，以饗讀者。

Humira?/修美樂???阿達木單抗??AbbVie

• 毫無疑問，多年的全球藥王修美樂?，是生物類似藥領(lǐng)域重點關(guān)注專利到期的產(chǎn)品，艾伯維公司開發(fā)的全球首個全人源化抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的單克隆抗體，適應(yīng)癥涵蓋：中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）（2010年獲得CFDA批準）、成人重度活動性強直性脊柱炎（AS）（2013年獲得CFDA批準）、成人中重度慢性斑塊狀銀屑病（2017年獲得CFDA批準）、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等。

• 2023年8月，艾伯維公布2023年半年報，王牌產(chǎn)品、曾經(jīng)的全球“藥王”修美樂?（Humira?，阿達木單抗）實現(xiàn)營收75.53億美元，同比下滑25.2%。而隨著專利期到期，生物類似藥逐步增多，將進一步壓縮修美樂的全球市場份額。

  
  

Keytruda?/可瑞達?? 帕博利珠單抗? MSD

• 腫瘤治療領(lǐng)域一向是藥企競逐的核心領(lǐng)域，隨著腫瘤免疫治療時代的到來，首屈一指的產(chǎn)品就是PD-1抑制劑：帕博利珠單抗。帕博利珠單抗是由默沙東研發(fā)的一種人源化單克隆抗體，于2014年獲美國食品和藥物管理局批準上市。Keytruda?可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

• 2022年，帕博利珠單抗全球銷售209.37億美元。銷售額同比增長22%，該藥品過去幾年幾乎每年都有新適應(yīng)癥獲批，目前該藥品在全球已獲批30余種適應(yīng)癥。在臨床用藥上也開始更多向早期一線用藥轉(zhuǎn)移。

Revlimid?/瑞復美?? ?來那度胺???BMS

• 來那度胺是沙利度胺的類似物，具有免疫調(diào)節(jié)，抗血管生成和抗腫瘤特性。來那度胺的細胞活性是由其靶蛋白cereblon(Cullin ring E3泛素連接酶復合體的組成部分)介導的。

• Revlimid最初由Celgene開發(fā)，2006年獲得FDA批準上市。2019年BMS以740億美元的價格收購Celgene，Revlimid隨即成為BMS的現(xiàn)金奶牛。2022年營收99.8億美元。由于Revlimid的核心專利已經(jīng)在2019年過期，其他的專利也大部分在2022年3月左右到期，在仿制藥的沖擊下，Revlimid在2022年的銷售額下滑22%。

  
  

Eliquis?/艾樂妥???? ?阿哌沙班? ?BMS/Pfizer

• 艾樂妥?（阿哌沙班）是由百時美施貴寶與輝瑞共同研制開發(fā)的一種新型口服Xa因子抑制劑，是一種新型口服抗凝藥物。通過抑制一種重要的凝血因子Xa，艾樂妥?（阿哌沙班）可預防凝血酶生成和血栓形成。獲批的適應(yīng)癥包括：髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換手術(shù)成人患者靜脈血栓癥的預防；具有一個或多個風險因素的非瓣膜性房顫（NVAF）成人患者卒中和體循環(huán)栓塞的預防等。

• 分析人士預計， 2026年的專利到期將會使輝瑞損失200億美元的銷售額。

  
  

Eylea?/艾力雅?? ??阿柏西普??Regeneron/Bayer

• 艾力雅?是由拜耳/再生元合作開發(fā)的重組二聚體融合蛋白，由VEGFR1 (亦稱Flt-1)的胞外結(jié)構(gòu)域、VEGFR2 (亦稱KDR或Flk-1)的胞外結(jié)構(gòu)域及人IgG1的Fc部分融合而成。Eylea?可通過結(jié)合VEGF-A以及胎盤生長因子 (PIGF)來減少血管生成并降低血管的通透性。主要用于治療視網(wǎng)膜病變引起的視力損害：包括糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (濕性AMD)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞 (RVO，包括BRVO和CRVO)、以及病理性近視性脈絡(luò)膜新生血管(myopic CNV)引發(fā)的視力損害。

• 阿柏西普推出后，第一年銷售額就達到了8.38億美元；到2021，全球年銷售額達更是達到93.85億美元，市場占比已接近50%。

Strelara?/??烏司奴單抗??Johnson&Johnson

• Selara是全球首個可同時選擇性靶向IL-12和IL-23的生物制劑。IL-12和IL-23是2種天然存在的細胞因子，被認為在免疫介導的炎癥性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括UC、斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等。Stelara通過與IL-12和IL-23共有的p40亞基結(jié)合，阻止其與細胞表面受體IL-12 β1結(jié)合，來抑制這2種前炎性細胞因子。Stelara于2009年9月上市，目前已獲批的適應(yīng)癥包括治療：（1）中重度斑塊型銀屑病（PsO）青少年（≥6歲）及成人患者；（2）活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者；（3）中重度克羅恩?。–D）成人患者；（4）中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。

• Stelara是強生進軍自身免疫性疾病領(lǐng)域的一款核心產(chǎn)品，該藥在2020年創(chuàng)下了77.07億美元的銷售額，較上一年同比增長幅度達21.1%。

Opdivo?/歐狄沃???納武利尤單抗??BMS

• 腫瘤治療領(lǐng)域一向是藥企競逐的核心領(lǐng)域，隨著腫瘤免疫治療時代的到來，重磅產(chǎn)品就是PD-1抑制劑。納武利尤單抗是由施貴寶研發(fā)的一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

• 2020年，納武利尤單抗全球銷售70億美元。隨著專利期的到來，也面臨生物類似藥的沖擊。（O藥生物類似藥開展III期、K藥、Y藥仿制加速，匯總國內(nèi)企業(yè)）

• 2023年8月10日，綠葉制藥旗下的山東博安生物技術(shù)有限公司的納武利尤單抗注射液（LY01015）迎來了重磅消息，公布了一項隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗（登記號：CTR20232393），旨在評估LY01015與Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗，O藥）分別聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的有效性和安全性。

Tivicay?/?特威凱????多替拉韋鈉??GSK

• 多替拉韋（dolutegravir，商品名：Tivicay）是葛蘭素史克（GSK）旗下ViiV Healthcare研發(fā)的一款HIV整合酶抑制劑，可以通過阻止病毒DNA整合至人體免疫細胞的遺傳物質(zhì)來阻斷HIV的復制。

• 多替拉韋鈉片劑已于2013年8月率先在美國上市，2014年1月在歐盟上市，2015年12月進入中國市場，用于治療成人及12歲以上HIV患者。多替拉韋鈉分散片于2020年11月在美國上市，2021年1月在歐盟上市，用于治療兒科HIV患者。市場表現(xiàn)方面，2022年多替拉韋銷售額為13.81億英鎊。
  

Ibrance?/愛博新?? ?哌柏西利? ?Pfizer

• 細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。CDK4/6抑制劑的問世，深刻改變了激素受體（HR）陽性人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（HR + HER2-）晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭取更多的生存時間。

• 因此，CD4/6抑制劑的研發(fā)一直都是熱點。全球競爭中處于第一梯隊的是輝瑞的 palbociclib、諾華的 Ribociclib 、禮來的 Abemaciclib。2020年，輝瑞的Ibrance?全球銷售額為54億美元。

Januvia?/Janumet?? ?捷諾維?/?康諾胰?

西格列汀/西格列汀，二甲雙胍緩釋片?MSD

• Januvia?（捷諾維?）作為全球首個上市的DPP-4抑制劑，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。Janumet??是一種二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑和雙胍類組合產(chǎn)品，當用西格列汀和二甲雙胍緩釋劑治療適當時，可用作飲食和運動的輔助劑，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

• 憑借上市十多年的顯著臨床療效，西格列汀經(jīng)受住了全球市場的考驗，還引領(lǐng)了大批DPP-4抑制劑上市，也為其他DPP-4抑制劑的開發(fā)提供了一些絕佳機會。
  

• 該產(chǎn)品的化合物專利到期時間為2022年（CN1861077），磷酸鹽水合物專利和晶型專利到期時間為2024年。

Trulicity?/度易達??? ?度拉糖肽? ?Eli Lilly

• 度拉糖肽注射液是一款每周注射 1 次的長效 GLP-1 （胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑，2014 年 9 月獲 FDA 批準上市。在國內(nèi)，度拉糖肽于 2019 年 2 月首次獲批上市，適用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，包括單藥以及接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。

• 度拉糖肽（Trulicity）在 2021 年第 4 季度全球銷售額 18.84 億美元，同比增長 25%；全年收入 64.72 億美元，同比增長 28%。2022 年上半年度拉糖肽收入達到 36.5 億美元，同比增長 22%。

Prolia?/Xgeva???安加維? ? ?地舒單抗? ? ?Amgen

• 骨巨細胞瘤由表達RANKL的基質(zhì)細胞和表達RANK受體的破骨細胞樣巨細胞組成，其發(fā)病機理是RANKL的過度表達引起腫瘤生長和骨質(zhì)破壞。RANKL是破骨細胞形成、發(fā)揮功能和生存所必需的跨膜或可溶性蛋白；破骨細胞負責骨吸收，從而調(diào)節(jié)骨鈣釋放。

• 安加維?是由安進公司研發(fā)的一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，對RANKL具有高特異性和親和性。RANK 受體信號傳導促進了骨質(zhì)溶解和腫瘤生長。安加維?通過與RANKL結(jié)合，阻止其激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的RANK，從而達到抑制腫瘤生長和減少骨破壞的目的。

Cosentyx?/可善挺?? ??司庫奇尤單抗??Novartis

• IL-17是一種重要的促炎癥因子，在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強制性脊柱炎在內(nèi)的多種自身免疫疾病的病程中發(fā)揮重要作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，IL-17已成為此類疾病的一個重要治療靶點，催生了多款重磅炸彈。

• Cosentyx是首個靶向抑制白介素-17A（IL-17A）的全人單克隆抗體藥物，可選擇性地與IL-17A結(jié)合從而中和IL-17A的作用，免疫系統(tǒng)的活動。Cosentyx于2015年1月21日首批，目前已獲批4個適應(yīng)癥（PsO--中重度斑塊型銀屑病、PsA--強直性脊柱炎 (PsA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎 --AS、放射學陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎--nr-axSpA）。Cosentyx是首個靶向抑制白介素-17A（IL-17A）的全人單克隆抗體藥物，可選擇性地與IL-17A結(jié)合從而中和IL-17A的作用，免疫系統(tǒng)的活動。Cosentyx于2015年1月21日首批，目前已獲批4個適應(yīng)癥（PsO--中重度斑塊型銀屑病、PsA--強直性脊柱炎 (PsA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎 --AS、放射學陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎--nr-axSpA）。
  

Entyvio?/安吉優(yōu)??? ??維得利單抗? Takeda

• Entyvio是一種腸道選擇性生物制劑，其活性藥物成分vedolizumab是一種全人源化單克隆抗體，特異性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素對腸道黏膜細胞粘附分子MAdCAM-1的結(jié)合。MAdCAM-1選擇性表達于腸胃血管和淋巴結(jié)。α4β7整合素表達于一組循環(huán)（circulating）白細胞，這些細胞已被證明在CD和UC疾病中介導炎癥過程中發(fā)揮了重要作用。

• Entyvio靜脈（IV）制劑于2014年5月獲美國和歐盟批準上市，用于治療對常規(guī)治療或腫瘤壞死因子α（TNFα）拮抗劑應(yīng)答不足的中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）成人患者。目前，Entyvio靜脈（IV）制劑在全球71個國家上市銷售。UC和CD是2種最常見的炎癥性腸?。↖BD）。

Victoza???利拉魯肽? Novo?Nordisk

• Victoza（利拉魯肽）是諾和諾德的一款重磅降糖藥，其活性藥物成分liraglutide（利拉魯肽）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，能夠刺激天然胰島素的分泌。在臨床研究中，liraglutide不僅能顯著改善血糖控制，還能有效減肥并改善肥胖相關(guān)合并癥。

• 利拉魯肽的減肥功效衍生的市場前景不必多言。