前情提要：

遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)——搖搖晃晃的“企鵝病”

疾病診斷

在對(duì)一個(gè)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spino cerebellar ataxia, SCA）診斷之前，應(yīng)通過(guò)詳細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等除外獲得性的病因，因SCA的臨床癥狀有很大的重疊性及異質(zhì)性，故確診主要依靠基因檢測(cè)?SCA的診斷依據(jù)如下：

①以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)，并除外獲得性病因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)；

②上一代有類(lèi)似疾病的病史；

③SCA基因檢測(cè)呈陽(yáng)性[1]。

如果診斷SCA的臨床證據(jù)明確，則應(yīng)啟動(dòng)分子遺傳學(xué)檢測(cè)?只有在特殊情況下，如已知家族中特定的SCA基因型、臨床表型高度提示某一種SCA（例如SCA7中的視力喪失）或某一種SCA的地區(qū)流行率較高（例如古巴的SCA2），才建議進(jìn)行有針對(duì)性的單一基因檢測(cè)。而在其他情況下，多推薦采用系統(tǒng)的SCA基因檢測(cè)。首先要進(jìn)行多聚谷酰胺SCA的動(dòng)態(tài)突變檢測(cè)（即SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA），因?yàn)榇祟?lèi)SCA患病率相對(duì)較高?當(dāng)多聚谷酰胺的CAG動(dòng)態(tài)突變檢測(cè)為陰性時(shí)，可根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況選擇適宜順序：

①全外顯子測(cè)序，可檢測(cè)傳統(tǒng)突變類(lèi)型的SCA，也可以在發(fā)現(xiàn)新的共濟(jì)失調(diào)基因時(shí)進(jìn)行重新分析；

②WES不能檢測(cè)到重復(fù)突變，為了評(píng)估SCA的所有遺傳原因，則必須對(duì)非翻譯區(qū)的重復(fù)突變(即SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36和SCA37)進(jìn)行動(dòng)態(tài)突變的檢測(cè)；

③如果全外顯子測(cè)序未包含對(duì)于具有特定缺失的搜索，則需對(duì)SCA15/SCA16的ITPR1中大的缺失進(jìn)行特定檢測(cè)?由于基因檢測(cè)的成本在不斷下降，這里討論的復(fù)雜基因測(cè)試策略很可能會(huì)被全基因組測(cè)序所取代，但目前全基因組測(cè)序還不能作為常規(guī)檢測(cè)手段?

沒(méi)有SCA家族史的共濟(jì)失調(diào)患者，也可能由于自發(fā)突變、突變外顯性降低或錯(cuò)誤的親子關(guān)系而有遺傳性病因，如通過(guò)仔細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，包括MRI和神經(jīng)速度傳導(dǎo)等，已除外獲得性病因的患者則應(yīng)該進(jìn)行合理的基因檢測(cè)?對(duì)美國(guó)和歐洲的散發(fā)性成人型共濟(jì)失調(diào)患基因篩查研究發(fā)現(xiàn)，15%-24%的患者SCA相關(guān)基因發(fā)生突變?SCA6是最易漏診的多聚谷氨酰胺SCA，因?yàn)镾CA6是遲發(fā)性SCA最常見(jiàn)的類(lèi)型，傳遞SCA6基因的親代可能在患者發(fā)病前就已經(jīng)死亡?對(duì)于散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)患者，以上基因檢測(cè)策略同樣適用，而Friedreich共濟(jì)失調(diào)作為最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)，也可表現(xiàn)為散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，雖然同樣是由三核苷酸重復(fù)造成的，但很容易通過(guò)動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)鑒別?

動(dòng)物模型

2015年有團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了人SCA3敲入小鼠模型，用人突變ATXN3cDNA的8-11外顯子編碼區(qū)及3’UTR區(qū)域替換鼠Atxn3基因組DNA的8-11號(hào)外顯子及3’UTR區(qū)域，人突變ATXN3帶有91個(gè)CAG重復(fù)序列，該小鼠模型為SCA3-Ki91模型在SCA3-Ki91模型中，他們發(fā)現(xiàn)突變ATXN3蛋白在12月月齡的SCA3-Ki91小鼠模型的全腦組織均有表達(dá)，并且形成核內(nèi)包涵體，小腦浦肯野細(xì)胞退行性改變伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生?同時(shí)CAG重復(fù)序列的傳代不穩(wěn)定性在SCA3-Ki91小鼠模型中也有體現(xiàn)?

另一個(gè)團(tuán)隊(duì)在小鼠10號(hào)外顯子CAG重復(fù)序列區(qū)域插入82個(gè)CAG重復(fù)片段，構(gòu)建了雜合Atxn3Q82小鼠，小鼠模型的病理發(fā)現(xiàn)和SCA3-Ki91類(lèi)似，在小鼠的神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量的突變ATXN3蛋白的核內(nèi)包涵體，并且呈組織特異性?

后來(lái)又有團(tuán)隊(duì)用細(xì)菌人工染色體（Bacteria artificial chromosome, BAC）構(gòu)建SCA3BAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型，帶有全長(zhǎng)的人突變ATXN3基因，包括全部外顯子、內(nèi)含子，以及上游的啟動(dòng)子和其他調(diào)控元件?在BAC-SCA3首建鼠到達(dá)7個(gè)月月齡時(shí)，它的全腦組織進(jìn)行重量檢測(cè)和免疫熒光檢測(cè)。BAC-SCA3雄性首建鼠A的體重和腦組織重量都比同籠同月齡的雌鼠小，說(shuō)明該首建鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的體重下降和腦萎縮。紅色方框里面顯示的是小鼠的小腦組織；在免疫熒光檢測(cè)結(jié)果可以看出BAC-SCA3小鼠在7個(gè)月時(shí)，與野生型小鼠相比，小腦、腦干和海馬皮層有顯著的ATXN3蛋白聚集現(xiàn)象，以小腦更為顯著，然而在大腦皮層和基底節(jié)并未檢測(cè)到明顯的ATXN3。SCA3患者受累腦區(qū)也以小腦和腦干為主，皮層和基底節(jié)受累較少。該結(jié)果說(shuō)明BAC-SCA3小鼠的受累腦區(qū)和SCA3患者的受累腦區(qū)較為一致[2]。

治療方式

目前SCA缺乏有效的治療方法，臨床上主要以對(duì)癥支持治療為主?隨著近年來(lái)對(duì)SCA病理生理機(jī)制研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)了反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)等新的治療靶點(diǎn)，但均未進(jìn)入臨床試驗(yàn)[1]?

★藥物治療

目前還沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)用于SCA的常規(guī)治療?對(duì)于共濟(jì)失調(diào)癥狀，一些小型研究已經(jīng)對(duì)多種藥物進(jìn)行了研究?

①抗氧化劑：輔酶Q10和維生素E、艾地苯醌等?

②神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物：三磷腺苷、肌酐、維生素B族等?

③交感神經(jīng)藥物抑制劑：安非他明、莫達(dá)非尼等?

④改善代謝治療：吡拉西坦、左旋肉堿、鐵螯合劑、鹽酸多奈哌齊等?

⑤其他藥物：人促紅細(xì)胞生成素、鉀通道阻滯劑、環(huán)絲氨酸等[3]?

★支持治療

①物理治療：SCA患者發(fā)病早期即可進(jìn)行物理治療，以便早期制定維持正常功能（肢體平衡、協(xié)調(diào)、正常姿勢(shì)）的策略和防止跌倒?

②職業(yè)治療：當(dāng)患者日?；顒?dòng)越來(lái)越困難時(shí)，推薦職業(yè)治療師的介入，干預(yù)應(yīng)側(cè)重于滿(mǎn)足患者及照顧者的功能目標(biāo)和職業(yè)需求?

③語(yǔ)言及言語(yǔ)治療：語(yǔ)言治療師根據(jù)病情通過(guò)聲學(xué)儀器、指引及重復(fù)性練習(xí)，或利用視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)輔助等方法給予治療?

★基因治療

基因治療是通過(guò)各種方式減少變異擴(kuò)增的polyQ蛋白表達(dá)水平，主要方法包括運(yùn)用反義寡核苷酸（anti sense oligonucleotide, ASOs），DNA編輯技術(shù)CRISPR/CRISPR-Cas9或是通過(guò)RNA干擾敲除改變polyQ基因。同樣ASOs經(jīng)腦室注射入不同的SCA2模型小鼠，發(fā)現(xiàn)SCA2小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀有改善并且降低了小腦中ATXN2表達(dá)，小腦ataxin-2蛋白減低?除了運(yùn)用ASOs，還可以通過(guò)RNA干擾抑制致病基因的表達(dá)，有研究用RNA干擾抑制在SCA3小鼠模型中的ATXN3，顯示可以提高其運(yùn)動(dòng)功能?CRISPR/Cas9可能在polyQ SCAs的臨床試驗(yàn)中具有潛力，但是包括基因組不穩(wěn)定等問(wèn)題仍需要解決?現(xiàn)階段運(yùn)用各種基因治療polyQ SCAs的方法都在臨床前試驗(yàn)階段，隨著研究的不斷深入，基因治療有潛力從病因方面治療polyQ SCAs，并對(duì)各亞型SCAs進(jìn)行疾病修飾治療[4]?

★干細(xì)胞移植治療

基因治療尚在研究階段，原理多為選擇性抑制SCAs致病基因表達(dá)?干細(xì)胞移植手術(shù)已在國(guó)內(nèi)臨床上相繼開(kāi)展，其基本原理為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為神經(jīng)干細(xì)胞，替換受損細(xì)胞，并通過(guò)旁分泌作用為神經(jīng)傳導(dǎo)提供更好的微環(huán)境。但其有效性和安全性還有待于進(jìn)一步觀(guān)察研究[3]?

★神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

神經(jīng)調(diào)節(jié)治療主要包括深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS），經(jīng)顱磁刺激 （transcranial magnetic stimulation, TMS）以及經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS），除了DBS需要經(jīng)手術(shù)有創(chuàng)安裝電極，其余均是無(wú)創(chuàng)的。近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示神經(jīng)調(diào)節(jié)可能對(duì)改善共濟(jì)失調(diào)的癥狀有幫助[4]。

參考文獻(xiàn)及引用圖片來(lái)源：

[1]吳方瑞,鐘敏.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2021,61(23):112-115.

[2]杜依楚. 中國(guó)人群脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型的臨床研究及新型BAC-SCA3轉(zhuǎn)基因小鼠模型的構(gòu)建[D].浙江大學(xué),2020.DOI:10.27461/d.cnki.gzjdx.2020.002464.

[3]王東浩,黃艷梅,楊保勝.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的基因診斷及治療研究進(jìn)展[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,33(07):639-641.

[4]孫迪,胡興越.多聚谷氨酰胺脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的治療研究進(jìn)展[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2021,19(04):351-354.DOI:10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2021.004.020.