類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，發(fā)現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后要第一時(shí)間接受抗風(fēng)濕治療，指南推薦的首選抗風(fēng)濕藥為甲氨蝶呤。然而，臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者對(duì)甲氨蝶呤的臨床反應(yīng)個(gè)體差異較大，超過(guò)1/3的患者治療無(wú)效，10%~37%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。

1/3的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用甲氨蝶呤無(wú)效

當(dāng)甲氨蝶呤無(wú)效或不耐受時(shí)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者怎樣做才能重新控制病情呢？

（一）甲氨蝶呤終止治療的兩個(gè)原因！

01 / 甲氨蝶呤效果欠佳

甲氨蝶呤屬于傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥，這一類(lèi)藥有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是起效較慢，因此也叫做慢作用抗風(fēng)濕藥。甲氨蝶呤的起效時(shí)間通常為1~2月，新確診或剛開(kāi)始使用甲氨蝶呤的類(lèi)風(fēng)濕病友，建議一個(gè)月復(fù)診一次，觀察病情是否改善、藥物是否起效以及有無(wú)不良反應(yīng)。

慢作用抗風(fēng)濕藥的起效時(shí)間一覽

如果服用甲氨蝶呤3個(gè)月后類(lèi)風(fēng)濕病情仍未改善，則可以視為甲氨蝶呤無(wú)效，要考慮更改治療方案。

之所以出現(xiàn)甲氨蝶呤無(wú)效，可能與以下原因有關(guān)：

• 生活習(xí)慣——如吸煙、勞累、關(guān)節(jié)受涼等導(dǎo)致療效欠佳；

• 基因多態(tài)性——在甲氨蝶呤的細(xì)胞內(nèi)代謝途徑中可能發(fā)現(xiàn)影響甲氨蝶呤反應(yīng)和毒性的多種基因多態(tài)性，影響甲氨蝶呤的吸收。

• 肝腎功能——使用甲氨蝶呤的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中年齡超過(guò)60歲的多達(dá)40%，肝腎功能降低導(dǎo)致使用甲氨蝶呤的毒性加大。

• 藥物毒性——甲氨蝶呤可引起胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞減少、感染、皮膚黏膜毒性、肝損傷等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)導(dǎo)致30%的患者在開(kāi)始治療后的12個(gè)月內(nèi)停用甲氨蝶呤。

• 葉酸——葉酸缺乏是公認(rèn)的甲氨蝶呤毒性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，很多使用甲氨蝶呤的類(lèi)風(fēng)濕病友并沒(méi)有補(bǔ)充葉酸。

多種原因?qū)е录装钡手委燁?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無(wú)效

02 / 因不良反應(yīng)而終止甲氨蝶呤治療

文章的開(kāi)頭已經(jīng)提到，10%~37%的類(lèi)風(fēng)濕患者因不良反應(yīng)而終止甲氨蝶呤的使用。先來(lái)看看甲氨蝶呤主要有哪些方面的不良反應(yīng)。

• 胃腸道反應(yīng)——可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)；

• 皮膚黏膜損害——可出現(xiàn)口腔潰瘍、皮疹、脫發(fā)等反應(yīng)；

• 血細(xì)胞降低——導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少等；

• 肝損傷——導(dǎo)致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高等。

正確使用甲氨蝶呤，臨床上很少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，為此需做好以下幾點(diǎn)：

• 小劑量使用——臨床主張小劑量使用甲氨蝶呤，一般用量為每周7.5~15毫克，一次性給藥；

• 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)——長(zhǎng)期服用甲氨蝶呤，需做好血象、肝功能、腎功能的定期監(jiān)測(cè)；

• 重視骨髓抑制——小劑量甲氨蝶呤不容易引起骨髓抑制，但對(duì)甲氨蝶呤敏感的患者或腎功能不全導(dǎo)致甲氨蝶呤排泄減少的患者是例外，所以需要監(jiān)測(cè)血象；

• 重視肝損傷——小劑量甲氨蝶呤也可能引起肝臟酶譜（ALT、AST）升高，但停藥后可以恢復(fù)，但對(duì)于同時(shí)應(yīng)用保肝藥肝酶升高仍不能緩解的患者，需考慮減停甲氨蝶呤。既往有酗酒史患者，需提高警惕。

• 排查禁忌癥——嚴(yán)重肝腎功能損害者、孕婦禁用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤不可與氯霉素、左旋咪唑、復(fù)方磺胺甲惡唑等聯(lián)用。

• 補(bǔ)充葉酸——在使用甲氨蝶呤的次日或隔日（24h~72h）補(bǔ)充5~10mg的葉酸，可以有效降低甲氨蝶呤的不良反應(yīng)且不影響其療效。

甲氨蝶呤的常見(jiàn)注意事項(xiàng)

（二）甲氨蝶呤無(wú)效的兩個(gè)解決辦法

甲氨蝶呤是指南推薦的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選抗風(fēng)濕藥，當(dāng)出現(xiàn)甲氨蝶呤無(wú)效或無(wú)法繼續(xù)繼續(xù)治療時(shí)，患者不必過(guò)于擔(dān)心，有兩個(gè)解決辦法。

01 / 調(diào)整甲氨蝶呤的用法

當(dāng)因不良反應(yīng)導(dǎo)致患者無(wú)法堅(jiān)持使用甲氨蝶呤時(shí)，可以嘗試調(diào)整甲氨蝶呤的劑量或改變給藥方式。

• 調(diào)整甲氨蝶呤的劑量——小劑量甲氨蝶呤的用法為每周7.5~15毫克，一次性給藥。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)且同時(shí)使用護(hù)胃藥無(wú)法緩解、明顯的骨髓抑制、肝酶升高且同時(shí)使用護(hù)肝藥無(wú)法緩解的患者，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下減少藥量并進(jìn)一步觀察是否需要停藥。

• 調(diào)整甲氨蝶呤的給藥方式——目前，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用甲氨蝶呤主要采用口服給藥的方式，當(dāng)口服無(wú)效或不良反應(yīng)明顯時(shí)，可以嘗試注射給藥。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射給藥的方式與口服相比，可以提供更高的、可預(yù)測(cè)的生物利用度和增加谷氨酰胺化，從而提高機(jī)體對(duì)藥物的應(yīng)答率。簡(jiǎn)單說(shuō)，就是注射給藥的效果優(yōu)于口服，且不良反應(yīng)更少。

甲氨蝶呤皮下注射效果優(yōu)于口服，且不良反應(yīng)較少

02 / 調(diào)整治療方案

如果調(diào)整了甲氨蝶呤的劑量和給藥方式，仍然效果不好或者不良反應(yīng)明顯，那就要考慮換藥和改變治療方案。

• 單藥治療——目前，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗風(fēng)濕治療首先推薦單藥，甲氨蝶呤是錨定藥，當(dāng)甲氨蝶呤禁忌或治療不達(dá)標(biāo)時(shí)，可以改為來(lái)氟米特或柳氮磺吡啶單藥；

• 聯(lián)合用藥治療——更換單藥治療仍然不達(dá)標(biāo)的患者，則考慮聯(lián)合用藥治療。一般情況下，先建議采用傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥的二聯(lián)或三聯(lián)治療，比如甲氨蝶呤+來(lái)氟米特、甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羥氯喹等。如果患者存在預(yù)后不良的情況，那么可以采用1種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥+1種生物制劑（如甲氨蝶呤+依那西普）或1種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥+1種靶向合成抗風(fēng)濕藥（如甲氨蝶呤+托法替布）的方法。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥策略

（三）總結(jié)

多數(shù)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可以通過(guò)使用甲氨蝶呤獲得較好的療效，患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、血沉、類(lèi)風(fēng)濕因子滴度及其他各項(xiàng)指標(biāo)，但也有相當(dāng)一部分患者因治療無(wú)效或不良反應(yīng)無(wú)法使用甲氨蝶呤，這些患者只要及時(shí)調(diào)整治療策略，仍然有辦法控制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情。

• 定期復(fù)診，監(jiān)測(cè)療效與不良反應(yīng)——根據(jù)甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕藥的起效時(shí)間特點(diǎn)，建議類(lèi)風(fēng)濕患者在新確診的6個(gè)月內(nèi)，最好每月復(fù)診，不能超過(guò)3個(gè)月才復(fù)診，待病情穩(wěn)定、治療方案確定后，則可以每3~6個(gè)月復(fù)診。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，除了日常觀察自身反應(yīng)，還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血象、肝功能、腎功能。

• 遵醫(yī)囑用藥，堅(jiān)持小劑量治療——切記，對(duì)于一般類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，甲氨蝶呤主張小劑量治療，每周7.5~15mg一次性給藥，不可擅自加大劑量。且在用藥后注意葉酸的補(bǔ)充。

• 注重個(gè)體化差異，個(gè)性化調(diào)整用藥——每個(gè)患者的個(gè)體情況不同，對(duì)甲氨蝶呤的敏感度以及腎臟對(duì)甲氨蝶呤的排泄能力不同，由此導(dǎo)致同樣的用法，產(chǎn)生的治療反應(yīng)與不良反應(yīng)也是不同的，要注重個(gè)性化差異，根據(jù)患者切實(shí)的用藥反應(yīng)調(diào)整用藥，患者要積極自我觀察、做好定期復(fù)診、與醫(yī)生充分溝通，配合醫(yī)生做好這一點(diǎn)。