RNA療法在神經(jīng)疾病治療中的應(yīng)用

基于RNA的療法已經(jīng)進(jìn)入主流，似乎有無(wú)限的可能性來(lái)治療所有類(lèi)型的神經(jīng)疾病。該文綜述了常見(jiàn)的基于RNA的藥物模式，如反義寡核苷酸（antisense oligo-nucleotides，AON）、小干擾RNA（small interfering RNAs）、RNA適配體（RNA aptamers）、基于RNA的疫苗（RNA-based vaccines）和mRNA藥物（mRNA drugs），重點(diǎn)介紹了它們的當(dāng)前和潛在應(yīng)用價(jià)值。

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2019年，由于新冠病毒的傳播，將mRNA疫苗推向了大眾視野。但是以RNA為基礎(chǔ)的藥物，已經(jīng)研發(fā)應(yīng)用多年。根據(jù)作用機(jī)制，根據(jù)作用機(jī)制，基于RNA的療法可分為三類(lèi)（圖1）。第一類(lèi)主要利用AON或RNAi途徑靶向核酸。第二類(lèi)RNA藥物使用RNA適配體靶向蛋白質(zhì)，第三類(lèi)是編碼蛋白質(zhì)的mRNA藥物。在這些類(lèi)型中，AON數(shù)量最多；在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的十種基于RNA的藥物批準(zhǔn)中，有八種是AON模式（表1），目前更多的是在臨床前開(kāi)發(fā)中。

AONs

AON是目前應(yīng)用最廣的基于RNA的療法。AON是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾以提高穩(wěn)定性的脫氧核苷酸或脫氧核糖核苷酸的短序列。目前臨床批準(zhǔn)的AON主要是磷酸二酰胺嗎啉低聚物（PMO），或者具有硫代磷酸（PS）骨架（2’MOE-PS）的2’-O-甲氧基乙基（2’MOE）低聚物（圖2）。PMO是不帶電荷的DNA類(lèi)似物，通過(guò)Watson–Crick堿基配對(duì)與互補(bǔ)RNA序列結(jié)合，并通過(guò)空間位阻發(fā)揮作用。2’MOE是一種常見(jiàn)的修飾，在核糖分子的2’羥基上增加一個(gè)甲基，PS骨架用一個(gè)硫原子代替了磷酸骨架中的非橋氧。PS骨架提高了對(duì)核酸內(nèi)切酶的抗性和生物利用度，但也降低了對(duì)靶RNA的親和力。在2’O位置的修飾增加了結(jié)合親和力，甚至進(jìn)一步增加了其抗核酸酶的特性。目前多種基于RNA的療法都是采用AON進(jìn)行治療。

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siRNA

許多神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)退行性疾病可以通過(guò)基因沉默來(lái)治療或大大減少。目前已經(jīng)獲批的Patisiran（Alnylam Pharmaceuticals），用于全身性多發(fā)性神經(jīng)病hTTR。此外，制藥公司正在快速推進(jìn)針對(duì)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦靶向siRNA的治療開(kāi)發(fā)，包括針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等。

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RNA適配體

RNA適配體是具有穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)的RNA分子，它們通常用于具有高親和力和特異性的靶標(biāo)，如蛋白質(zhì)、離子、細(xì)胞和病毒結(jié)合。RNA適配體在沒(méi)有特定的細(xì)胞穿透成分的情況下很難進(jìn)入細(xì)胞，因此主要針對(duì)細(xì)胞表面分子或血流中存在的分子。然而，適配體有效結(jié)合細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的能力確實(shí)使其成為siRNA的載體。

與小分子治療相比，RNA適配體具有一定的優(yōu)勢(shì)，例如其特異性較高，毒性和脫靶效應(yīng)降低，同時(shí)由于化學(xué)修飾，其免疫原性受到限制。目前，有一種經(jīng)批準(zhǔn)的RNA適配體靶向神經(jīng)系統(tǒng)，例如Pegaptanib（2004年獲得FDA批準(zhǔn)）治療年齡相關(guān)性黃斑變性。

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mRNA疫苗

使用mRNA作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，例如能夠在成熟的非分裂細(xì)胞中以其天然形式產(chǎn)生蛋白質(zhì)，而無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞核。然而，與所有基于RNA的療法一樣，?mRNA并不特別穩(wěn)定，而且具有很強(qiáng)的免疫原性，因此給藥也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前尚無(wú)經(jīng)批準(zhǔn)的mRNA藥物用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床研究有限。但在2019冠狀病毒疾病疫苗成功的推動(dòng)下，正在進(jìn)行新的努力，例如目前正在開(kāi)發(fā)一種用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療的mRNA疫苗（圖?3）。

非編碼RNA

內(nèi)源性非編碼RNA，如miRNA、環(huán)狀RNA（circRNA）和長(zhǎng)非編碼RNA，因其作為可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物的潛在用途而日益受到認(rèn)可。潛在的疾病機(jī)制通常從癥狀前開(kāi)始，通過(guò)分析分泌到循環(huán)中的miRNA和其他RNA物種的表達(dá)，可以實(shí)現(xiàn)早期診斷（無(wú)需直接進(jìn)入腦組織）。例如，許多個(gè)體研究表明，阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙可以通過(guò)外周miRNA生物標(biāo)記物與認(rèn)知正常對(duì)照組區(qū)分。

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開(kāi)發(fā)基于RNA的藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能性似乎是無(wú)限的。雖然大多數(shù)疾病類(lèi)別的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究進(jìn)展迅速，但在使用基于RNA的療法治療行為障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面仍有巨大的潛力有待開(kāi)發(fā)。在圍繞著n-of-1療法的同時(shí)，該領(lǐng)域正在從罕見(jiàn)的遺傳病研究迅速崛起，并逐漸應(yīng)用于常見(jiàn)病和慢性疾病治療中。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1080/15476286.2021.2021650