ANEXT安齡生物·巨噬細胞外泌體協(xié)助mRNA-LNPs療法治療難治性胰腺疾病
ANEXT安齡生物·巨噬細胞外泌體協(xié)助mRNA-LNPs療法治療難治性胰腺疾病
巨噬細胞外泌體協(xié)助mRNA遞送至胰腺β細胞
今年2月份，Science Advances雜志發(fā)表了一篇題為“l(fā)onizable lipid nanoparticles deliver mRNA topancreatic 3 cells via macrophage-mediated gene transfer”的文章。文章描述了一種使用脂質(zhì)納米顆粒有效且特異性地將信使核糖核酸（mRNA）遞送至胰腺的策略，通過腹膜內(nèi)給藥遞送含有陽離子輔助脂質(zhì)的脂質(zhì)納米顆粒會在胰腺中產(chǎn)生穩(wěn)健且特異性的蛋白質(zhì)表達。大多數(shù)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)表達發(fā)生在產(chǎn)生胰島素的β細胞內(nèi)，胰腺mRNA的遞送依賴于腹膜巨噬細胞外泌體分泌的水平基因轉(zhuǎn)移，這是一種影響mRNA脂質(zhì)納米顆粒遞送的未被充分認識的機制。
基于mRNA技術(shù)的療法，是將體外合成的mRNA遞送到人體中的特定細胞，mRNA在細胞質(zhì)中被翻譯成所需的蛋白質(zhì)。mRNA作為疫苗或藥物，在預防傳染病、腫瘤治療、蛋白替代療法、免疫療法、組織再生方面具有廣闊前景。然而，要充分釋放mRNA藥物的潛力，該領域必須首先開發(fā)能夠進入病變細胞和組織的遞送系統(tǒng)。
由于mRNA分子量大、免疫原性強、容易降解，需借助遞送系統(tǒng)以發(fā)揮作用。遞送系統(tǒng)與mRNA分子結(jié)合，需在全身給藥時保護其不被血清中的RNA水解酶降解，從而保證mRNA可以順利到達靶細胞，然后以內(nèi)涵體通過胞吞作用進入細胞。通常情況下，內(nèi)涵體進入細胞質(zhì)后，會被直接送至溶酶體進行分解。因此，遞送系統(tǒng)還需在內(nèi)涵體到達溶酶體前，將mRNA從內(nèi)涵體中釋放出來。mRNA逃離內(nèi)涵體進入細胞質(zhì)后，會游動至核糖體并在此翻譯為蛋白質(zhì)。
因此有效的遞送系統(tǒng)必須保護mRNA免受體內(nèi)核酸酶降解，誘導靶細胞攝取，并將mRNA從內(nèi)涵體釋放到細胞質(zhì)中。盡管脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）是經(jīng)過驗證的RNA遞送系統(tǒng)，但它們中的大多數(shù)將mRNA遞送至免疫細胞和肝細胞外的細胞靶標的能力有限，目前在實現(xiàn)將RNA全身遞送至肝臟和脾臟以外的器官方面進展甚微。
作為病毒基因治療的替代方案，作者希望開發(fā)mRNA-LNPs以使非病毒基因能夠傳遞到胰腺。此外，還想減少所需輸液程序的侵入性。為實現(xiàn)這一目標，轉(zhuǎn)向腹膜內(nèi)注射，這是一種有效的策略，可以將藥物選擇性地輸送到腹膜腔內(nèi)的疾病部位，例如卵巢和胰腺腫瘤。與靜脈內(nèi)給藥相比，腹膜內(nèi)給藥可降低全身毒性，提供更高的生物利用度，并延長與腹膜器官靶標的接觸，因為納米粒子在腹膜腔內(nèi)的高度滯留。
該研究描述了一種LNP制劑，它可以有效和選擇性地將mRNA遞送到胰腺。研究表明，mRNA-LNPs的腹膜內(nèi)遞送在胰腺中誘導了結(jié)構(gòu)不同的可電離脂質(zhì)的強蛋白表達。該策略主要在β細胞中誘導蛋白質(zhì)表達，β細胞是位于胰島中的胰島素生成細胞。此外，腹膜巨噬細胞細胞外囊泡（EVs）轉(zhuǎn)移促進了mRNA的遞送，并且功效與全身毒性無關(guān)?？傊@些數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)表明mRNA-LNPs是一種可行的非病毒方法，可在難以轉(zhuǎn)染的胰腺細胞中誘導蛋白質(zhì)表達。?
作者預計這一策略將使基因療法能夠治療難治性胰腺疾病，如糖尿病和癌癥。?
