抗體藥物是以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程技術(shù)制備的藥物，亦稱單克隆抗體治療劑。因其具有靶向性強(qiáng)、特異性高及毒副作用低等優(yōu)勢(shì)，已成為生物制品行業(yè)中占比最大的一類。

目前，抗體藥物市場(chǎng)主要集中在腫瘤和自身免疫兩大領(lǐng)域，隨著人們對(duì)疾病了解的不斷加深、新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、抗體技術(shù)的不斷進(jìn)化，抗體藥在心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、痛風(fēng)和感染等非傳統(tǒng)的抗體藥適應(yīng)癥領(lǐng)域也逐漸發(fā)展，并已取得了很多具有應(yīng)用前景的研究成果。

人類大概有2.5-3萬個(gè)基因，編碼5000-7000個(gè)蛋白都可能成為藥物靶點(diǎn)?，F(xiàn)已上市銷售的所有藥物僅有幾百個(gè)靶點(diǎn)，而其中已獲批的抗體藥物靶點(diǎn)還不到十分之一，因此還有很大發(fā)展空間。

針對(duì)特定的分子靶點(diǎn)（抗原）可以制備相應(yīng)的靶向抗體藥物，因此作用靶點(diǎn)的選擇是研制抗體靶向藥物的關(guān)鍵。普健生物（武漢）科技有限公司可以提供人的多種分子靶點(diǎn)，這些抗原大多數(shù)采用哺乳細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)重組表達(dá)，在蛋白結(jié)構(gòu)修飾上更接近天然蛋白，具有生物活性的概率更高，為抗體藥物研究提供更好的選擇。

普健現(xiàn)有抗體藥物靶點(diǎn)蛋白概覽

（蛋白目錄及產(chǎn)品展示在文末）

腫瘤壞死因子(TNF-α)，是由巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫、腫瘤免疫等多種生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。神經(jīng)損傷后，TNF基因編碼多功能的促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)痛敏反應(yīng)。TNF-α是細(xì)胞信號(hào)通路中重要的一環(huán)，因此成為多個(gè)藥物的靶向目標(biāo)，是臨床獲批和臨床研究最多的抗體藥物靶點(diǎn)之一。隨著神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究的日趨深入，TNF-α靶點(diǎn)有望在創(chuàng)新藥方面再創(chuàng)佳績(jī)，全人源單抗、抗體小型化以及長(zhǎng)效是TNF-α單抗的主要發(fā)展方向。

TNFRSF9（CD137，4-1BB）作為腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，它介導(dǎo)的協(xié)同刺激信號(hào)能促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的活化、增殖、分化、凋亡及信號(hào)傳導(dǎo)等過程，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。TNFRSF9作為細(xì)胞表面受體時(shí)，主要通過協(xié)同CD28而發(fā)揮作用，也可獨(dú)立參與活化靜止的T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞活化增殖；其作為配體時(shí)則參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

CD40作為TNFR超家族成員之一，主要表達(dá)在B淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在腫瘤免疫、自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)等中起重要作用。其已成為新的生命科學(xué)研究熱點(diǎn)，作為多種心血管疾病及免疫性疾病的治療靶點(diǎn)。

CD40/CD40L是免疫應(yīng)答中一對(duì)重要的共刺激分子。CD40信號(hào)被激活后，能在體內(nèi)外誘導(dǎo)特異性抗腫瘤效應(yīng)，因而成為近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路。目前已批準(zhǔn)上市兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)靶向藥物——CTLA-4和PD-1。PD-1/PD-L1免疫療法，是目前除了常見的治療手段如手術(shù)、放化療和靶向藥治療等之外的最新的腫瘤治療方法。

PD-1/PD-L1是一對(duì)負(fù)性免疫共刺激分子,研究表明阻斷PD-1/PD-L1通路可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活性以達(dá)到腫瘤免疫治療的效果。目前，針對(duì)PD-1/PD-L1，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市3個(gè)單克隆抗體(Opdivo、Keytruda、Tecentriq)，均取得了較好的療效。同時(shí)，PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑的研究具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值，作為第二代腫瘤免疫治療藥物，具有特異性強(qiáng)、副作用小、成本低等優(yōu)點(diǎn)。未來，PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑將在腫瘤免疫治療領(lǐng)域大放異彩。

免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療學(xué)研究的熱點(diǎn)，HAVCR2（TIM3）在腫瘤免疫逃逸方面的研究發(fā)展迅速，實(shí)驗(yàn)表明TIM3在用抗PD1治療產(chǎn)生耐藥性的動(dòng)物的T細(xì)胞中高表達(dá)，可抑制耐藥性的產(chǎn)生，有望發(fā)展更為有效的抵抗腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的治療手段。目前在臨床試驗(yàn)階段的TIM3抗體藥物有Tesaro的TSR-022、諾華MBG-453、禮來LY3321367及Symphogen Sym-023。

機(jī)體免疫應(yīng)答過程中T細(xì)胞的激活需要雙信號(hào)，即TCR信號(hào)和協(xié)同刺激信號(hào)。CD28和CTLA4是一對(duì)具有正負(fù)調(diào)節(jié)功能的重要共刺激分子，都能與APC表面的B7（CD80/CD86）結(jié)合，但發(fā)揮的作用卻完全相反，前者誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖與分化，后者抑制已活化的T細(xì)胞過度增殖，使免疫應(yīng)答維持在一個(gè)平衡的狀態(tài)，兩者在免疫調(diào)節(jié)中占據(jù)至關(guān)重要的地位。

CD80和CD86是T淋巴細(xì)胞活化的重要共刺激分子，因其在自身免疫監(jiān)控、體液免疫、炎癥及移植反應(yīng)中發(fā)揮重要作用而備受關(guān)注。

研究發(fā)現(xiàn)，CD80和CD86二者高度同源，但在免疫應(yīng)答中的作用存在差異，阻斷CD86能夠顯著抑制CD4+ T細(xì)胞的應(yīng)答, 而阻斷CD80則能提高免疫應(yīng)答。相較于CTLA-4抗體，CD80抗體僅部分阻斷CTLA-4信號(hào)，而CD86仍可與CTLA-4 結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號(hào)，維持免疫系統(tǒng)平衡，在腫瘤等自身免疫疾病的免疫治療中具有潛在優(yōu)勢(shì)。

ICOS及其配體ICOSLG是CD28/B7家族的成員， ICOS蛋白在免疫應(yīng)答后期及維持效應(yīng)階段起主要作用。ICOS/ICOSLG信號(hào)通路與炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥等均有聯(lián)系，主要發(fā)揮刺激T細(xì)胞活化，改變Th1 /Th2細(xì)胞亞群分化及細(xì)胞因子分泌，影響B(tài)細(xì)胞抗體分泌，增強(qiáng)記憶反應(yīng)、增殖反應(yīng)等作用。

研究顯示，用抗ICOS mAb或ICOS-Ig融合蛋白阻斷ICOS/ICOSLG信號(hào)通路，可作為自身免疫性疾病治療的新途徑。目前正在進(jìn)行的研究中，有兩類藥物分別與PD1單抗藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，即處于臨床一期階段的GSK-3359609及臨床二期的JTX-2011。

CD47是一種廣泛表達(dá)于細(xì)胞表面的分子標(biāo)志物，可與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α ( SIRPα)相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖、免疫等一系列反應(yīng)。

CD47-SIRPα信號(hào)通路在多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞遷移、B細(xì)胞的黏附和T細(xì)胞的激活。此外，CD47-SIRPα系統(tǒng)負(fù)調(diào)控巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，為腫瘤免疫治療探索了一條新的有效途徑，同時(shí)可以與其他腫瘤殺傷途徑聯(lián)合治療。

T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮細(xì)胞免疫、免疫調(diào)節(jié)等功能，然而，T細(xì)胞的過度激活會(huì)導(dǎo)致多種疾病(如哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)的發(fā)生，因此，抑制T細(xì)胞的過度激活同樣是免疫治療的重要研究方向。TIGIT是T細(xì)胞抑制性受體之一，可通過與其配體結(jié)合調(diào)控T細(xì)胞增殖和功能發(fā)揮，并可作為過敏性疾病、移植排斥等治療中的靶點(diǎn)，在抗腫瘤免疫治療中有巨大應(yīng)用價(jià)值。

CD39在自身免疫性疾病、感染免疫、腫瘤免疫等疾病中發(fā)揮重要作用，其高表達(dá)跟一些腫瘤預(yù)后差有關(guān)。免疫療法是近年來針對(duì)惡性腫瘤治療的主要方法之一，CD39有望成為新型響應(yīng)和抵抗腫瘤免疫療法的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一種新型循環(huán)蛋白，參與糖脂代謝，神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡和分化，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程，在維持人體穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。

研究證實(shí)，PCSK9抑制劑能明顯降低血脂LDL-C水平，減少相關(guān)心血管疾病的發(fā)生，PCSK9有望成為調(diào)節(jié)膽固醇水平、減少心血管疾病發(fā)生的重要治療靶標(biāo)。PCSK9抑制劑是臨床降脂治療的新突破，目前有大量臨床藥物正在試驗(yàn)階段，未來靶向PCSK9的降脂藥或許會(huì)成為降脂藥物的主流。

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，也是機(jī)體內(nèi)復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成員，具有多種生物學(xué)活性，在免疫應(yīng)答、造血系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)中均起重要作用。

IL-6已被用于多種臨床研究，同時(shí)還是多種疾?。ㄈ缧律鷥簲⊙Y、炎癥、膿毒癥以及兒科、刨宮產(chǎn)術(shù)后感染等）的早期診斷標(biāo)志物。IL-6水平對(duì)自身免疫性疾病、燒傷、器官移植等炎癥性疾病的診斷提供重要的指標(biāo)依據(jù)，其應(yīng)用前景無可限量。

IL-1β是創(chuàng)傷愈合反應(yīng)中的早期調(diào)節(jié)因子，具有廣泛的生物效應(yīng)，在腫瘤、免疫、造血、炎癥及損傷修復(fù)等反應(yīng)中起關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)作為多種疾病的治療靶點(diǎn)被廣泛研究。

在治療策略上可以選擇多種途徑阻斷IL-1β的作用，如減少IL-1β產(chǎn)生、拮抗IL-1β作用、使用IL-1β受體拮抗劑、基因移植等。目前的研究距離從基因水平闡明IL-1β的免疫功能及機(jī)制的目標(biāo)為期不遠(yuǎn)，但需要克服IL-1β含量低、作用范圍無法掌握、臨床應(yīng)用半衰期短等問題，未來將對(duì)臨床研究提供重要指導(dǎo)意義。

VEGF信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展的諸多階段都扮演了重要角色，是一類重要的協(xié)助判斷患者預(yù)后及治療的藥物靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成， VEGF是最有效的促血管生長(zhǎng)因子。VEGF/VEGFR其促癌變效應(yīng)已在諸如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌及肝癌等癌癥中得到證實(shí)。

當(dāng)前的腫瘤治療藥物存在療效差、易產(chǎn)生耐藥性、副作用大等缺陷，目前靶向于VEGF及VEGFR的單抗類藥物，如Bevacizumab，Aflibercept，Ramucirumab，Tanibirumab，針對(duì)臨床上多種類型的腫瘤都具有療效，但副作用的產(chǎn)生也不可避免，因此亟需研發(fā)新型抗藥物，VEGF作為腫瘤治療藥物靶點(diǎn)依然勢(shì)不可擋。

普健生物抗體藥物靶點(diǎn)蛋白目錄

案例圖