前言

自1976年circRNA分子在植物類病毒基因組中被發(fā)掘，經(jīng)過漫長30多年的沉寂，終在2012年一鳴驚人，并在隨后幾年時(shí)間里迅速成為新一代明星分子。

十年間，隨著科研大咖在Nature和Cell等頂級(jí)期刊上闡述circRNA的機(jī)制和功能，以及mRNA新冠疫苗獲批，推動(dòng)科學(xué)家積極探索新的技術(shù)方向和應(yīng)用領(lǐng)域，circRNA的熱度一再被推向高潮！本文將從circRNA的簡介、發(fā)展進(jìn)程、研究現(xiàn)狀、circRNA體外制備及circRNA行業(yè)現(xiàn)狀與趨勢等多個(gè)方向，為大家提供實(shí)現(xiàn)circRNA產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的思路。

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一、circRNA簡介

1、什么是circRNA

環(huán)狀RNA（circRNA）一般在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，無5'-端帽子和3'-端poly (A)尾巴，由共價(jià)鍵相連的環(huán)狀單鏈RNA。因環(huán)狀結(jié)構(gòu)可保護(hù)其免于核酸酶的降解，具有高穩(wěn)定性的特點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為，環(huán)狀RNA的產(chǎn)生利用了真核細(xì)胞生成mRNA的剪接（splicing）機(jī)制，即利用同樣的酶體系通過反向剪接（back-splicing）形成環(huán)狀RNA（圖1A）。也有研究發(fā)現(xiàn)，有些情況下可通過拉近某個(gè)外顯子兩端而促進(jìn)環(huán)化，如內(nèi)含子中含有的回文或近似回文的序列雜交，或RNA結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合在外顯子兩端的內(nèi)含子上（圖1B）。從進(jìn)化的角度看，環(huán)狀RNA的形成可看作是一些偶然發(fā)生的反向剪接，并逐漸產(chǎn)生了可以主動(dòng)產(chǎn)生新的反向剪接機(jī)制。

2、circRNA的生物學(xué)功能

作為一類結(jié)構(gòu)特殊的RNA分子，circRNA在生命活動(dòng)中的分子細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制是一個(gè)令人著迷的問題。已發(fā)現(xiàn)的人類circRNA的總數(shù)量已達(dá)驚人的十萬多種，不太可能僅用一兩個(gè)簡單的模型可以概括其功能。

circRNA生物學(xué)功能及應(yīng)用主要囊括8個(gè)方面：RNA配體、miRNA海綿、蛋白質(zhì)海綿、反義環(huán)狀分子、先天免疫激活因子、先天免疫抑制因子、蛋白質(zhì)翻譯和生物標(biāo)志物（如圖2）。

在特殊結(jié)構(gòu)與多重生物學(xué)功能的加持下和近幾年新冠疫情的影響下，circRNA作為RNA適體、基因表達(dá)平臺(tái)、臨床靶點(diǎn)和生物標(biāo)記物等生物醫(yī)學(xué)研究方向上的應(yīng)用效果令人稱贊。circRNA也逐漸成為非編碼RNA領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

二、circRNA發(fā)展進(jìn)程

1、circRNA研究大事件

1976年

Sanger等人首次在電子顯微鏡下觀測到植物細(xì)胞質(zhì)中存在circRNA分子；

1993年

在小鼠中發(fā)現(xiàn)其Sry基因存在環(huán)狀轉(zhuǎn)錄；

2012年

斯坦福大學(xué)Julia Salzman教授發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)大量存在circRNA；同期伴隨著高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，學(xué)者對(duì)circRNA的研究逐漸興起；

2013年

Nature雜志同一期刊登兩篇circRNA研究文章，自此circRNA迅速成為新一代明星分子；

2014年

張弓教授使用翻譯組測序技術(shù)來輔助蛋白質(zhì)組的鑒定，用于找到已知和未知編碼基因的翻譯證據(jù)，被人類蛋白質(zhì)組織（HUPO）列為當(dāng)年人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的首要突出貢獻(xiàn)；

2015年

諸多研究學(xué)者解析了免疫應(yīng)答因子、RBP、QKI和ALU原件等多種信號(hào)調(diào)控circRNA生成機(jī)制；黃勝林教授首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)外泌體中存在circRNA；

2016年

circRNA的研究主要在形成機(jī)制、分子功能研究、疾病或生理活動(dòng)相關(guān)性研究、研究工具和技術(shù)方法更新等方向。如，陳玲玲和楊力教授揭示了circRNA形成過程的動(dòng)力學(xué)變化過程；李巖教授開發(fā)了首個(gè)匯總可編碼蛋白的circRNA的數(shù)據(jù)庫：circRNADb等；

2017年

circRNA的研究主要在翻譯功能。如，王澤峰團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)大量的circRNA富含m6A修飾，可以像IRES一樣驅(qū)動(dòng)circRNA翻譯；張弩團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)circ-FBXW7可以翻譯一種抑制膠質(zhì)瘤的全新蛋白質(zhì)；

2018年

circRNA的研究主要體現(xiàn)在出核機(jī)制、內(nèi)含子來源的circRNA定位胞質(zhì)、反式拼接產(chǎn)物與circRNA的關(guān)系、病毒circDNA基因組表達(dá)circRNA產(chǎn)物、環(huán)狀RNA（Cia-cGAS）參與造血干細(xì)胞靜息狀態(tài)調(diào)控等等；

2019年

circRNA的研究熱點(diǎn)主要在功能研究和機(jī)制探索。主要包括：circRNA生成、特殊類型circRNA的發(fā)現(xiàn)、m6A修飾、翻譯、分子互作等，表明circRNA的功能研究已進(jìn)入全新的階段；

2020年

circRNA研究出現(xiàn)了一些新技術(shù)方法和生信工具，有助于更高效的開展circRNA研究，包括：circRNA敲低/敲除技術(shù)、circRNA檢測、相關(guān)的數(shù)據(jù)庫與生信工具（circAtlas、VirusCircBase、TransCirc等）；

2021年

circRNA的研究熱點(diǎn)主要是miRNA sponge、circRNA結(jié)合蛋白、circRNA翻譯、臨床轉(zhuǎn)化、免疫與修飾。circRNA作為“mRNA 2.0”，在基因治療和新藥開發(fā)的產(chǎn)業(yè)化道路上取得了重要的進(jìn)展。在全球新冠疫情的環(huán)境下，mRNA疫苗的開發(fā)在全球掀起了一股技術(shù)創(chuàng)新的浪潮。

2022年

在新冠疫情和腫瘤等疾病的背景下，circRNA替代mRNA的基因療法與臨床轉(zhuǎn)化備受關(guān)注！魏文勝教授在Cell雜志期刊闡述了circRNA用于開發(fā)抵抗新冠病毒的疫苗的研究，環(huán)狀RNA技術(shù)在新冠疫苗方面的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，為未來一系列疾病領(lǐng)域的應(yīng)用提供了可能。

2023年

陳玲玲教授系統(tǒng)地對(duì)環(huán)狀RNA命名進(jìn)行了梳理和總結(jié)，提出了環(huán)狀RNA規(guī)范命名原則，并呼吁領(lǐng)域同行專家共同努力，推動(dòng)環(huán)狀RNA命名規(guī)范化進(jìn)程，促進(jìn)環(huán)狀RNA研究交流和發(fā)展。

2023年，circRNA仍在繼續(xù)！

自此circRNA的征途便是星辰大海，逐漸被譽(yù)為“mRNA的2.0”！

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2、circRNA融資大事件

2021年迎來環(huán)狀RNA相關(guān)企業(yè)的融資元年，國內(nèi)外企業(yè)得到了大規(guī)模的資金注入，大力推進(jìn)了環(huán)狀RNA領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。circRNA成為新風(fēng)口，引起各方搶灘布局！

2021年2月

作為全球首家利用環(huán)狀RNA技術(shù)開發(fā)新療法的公司，美國Orna Therapeutics宣布其“環(huán)狀RNA療法”項(xiàng)目首獲8000萬美元融資。

2021年5月

Laronde以5000萬美元資金創(chuàng)立，并在3個(gè)月后，該公司再獲B輪4.4億美元融資。

2021年6月

國內(nèi)圓因生物完成天使輪數(shù)千萬美元融資，同年12月，宣布完成超2000萬美元Pre-A輪融資。成為國內(nèi)首家使用環(huán)狀RNA技術(shù)開發(fā)新冠疫苗的團(tuán)隊(duì)。

2021年12月

美國Circular Genomics公司表示籌集了450萬美元的種子資金，旨在將環(huán)狀RNA生物標(biāo)志物技術(shù)的抑郁癥測試商業(yè)化，該公司指出環(huán)狀RNA在腦部疾病中的臨床轉(zhuǎn)化擁有可喜的研究前景。

2022年8月

美國Orna Therapeutics宣布完成2.21億美元B輪融資，其中默沙東（MSD）投資1億美元。此輪融資將用于推進(jìn)其原位CAR-T療法isCAR走向臨床，以及其他內(nèi)部和合作臨床前項(xiàng)目的開發(fā)。

2023年4月

Orbital公司獲2.7億美元A輪融資，Orbital將LNP和VLP以及環(huán)狀RNA 結(jié)合在一起，構(gòu)建首個(gè)RNA技術(shù)、遞送方法、數(shù)據(jù)科學(xué)和自動(dòng)化交叉的技術(shù)平臺(tái)。其中環(huán)狀RNA技術(shù)授權(quán)自斯坦福大學(xué)張?jiān)溃℉oward Chang）教授。

2023年5月

ReNAgade Therapeutics宣布獲得3億美元的A輪融資。他與Orna成立了一家合資企業(yè)，將ReNAgade的遞送平臺(tái)與Orna的環(huán)狀RNA技術(shù)相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)支持此前Orna與默克公司達(dá)成的重大合作項(xiàng)目。

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環(huán)狀RNA已然成為資本的新寵，正在迎來發(fā)展的黃金期，讓我們拭目以待！

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三、circRNA研究現(xiàn)狀

1、circRNA研究概況

近十年來，環(huán)狀RNA研究幾乎從零開始，但發(fā)展迅猛。特別是自2020年新冠疫情以來，生物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域認(rèn)識(shí)到環(huán)狀RNA既可作為藥物新靶點(diǎn)或疾病診斷的標(biāo)志物，又可以人工合成環(huán)狀RNA導(dǎo)入體內(nèi)用作疫苗或治療癌癥等疾病的核酸藥物。2020—2022年，每年有2000篇左右的研究論文以環(huán)狀RNA為主題，另外還有100篇以上的綜述發(fā)表。2021年在全球開啟了環(huán)狀RNA研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的投資熱潮。可以預(yù)見，環(huán)狀RNA的分析、制備和應(yīng)用必將成為生物經(jīng)濟(jì)的未來關(guān)鍵技術(shù)。

2、circRNA研究方向

有以下幾個(gè)主要研究方向：

①在體內(nèi)的分布及含量分析，如細(xì)胞內(nèi)、組織、體液及細(xì)胞間經(jīng)外泌體的交換等；

②內(nèi)在功能及機(jī)制，如直接吸附其他分子或通過翻譯發(fā)揮作用、如何影響癌癥等；

③人工制備及導(dǎo)入，如體外和體內(nèi)制備技術(shù)（涉及克級(jí)以上的較大規(guī)模生產(chǎn)），既包括體內(nèi)本來存在的，也包括人工新設(shè)計(jì)的序列；

④各種涉及以上研究的生物技術(shù)在環(huán)狀RNA領(lǐng)域的應(yīng)用，如提取、熒光標(biāo)記、定量分析、酶工程、測序技術(shù)及組學(xué)分析等。

3、circRNA科研文章產(chǎn)出

近年來，隨著circRNA功能、作用被逐步揭開，科學(xué)家們開啟了環(huán)狀RNA研究熱潮的大門，圍繞circRNA的研究工作越來越受到重視，甚至是熱捧，相關(guān)文章也越來越多。

2022年，circRNA基礎(chǔ)研究又上新臺(tái)階，在PubMed網(wǎng)站使用[Title/Abstract]限定范圍檢索“circRNA”或“circular RNA”，可檢索相關(guān)文章共2575篇。有1200余篇影響因子大于5.0，其中270篇大于10.0，表明環(huán)狀RNA基礎(chǔ)研究水平快速提高（統(tǒng)計(jì)方法存在一定的局限性，數(shù)據(jù)僅供參考）。整體來看，circRNA基礎(chǔ)研究在5-10和10以上的文章數(shù)較2021年均有近乎翻倍的增長，實(shí)現(xiàn)了在“質(zhì)”和“量”上的大幅提升。（圖3列舉了2017-2022年間每一年在不同影響因子范圍內(nèi)所發(fā)表的文章數(shù)目）

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4、環(huán)狀RNA應(yīng)用范圍

環(huán)狀RNA具有非常廣闊的應(yīng)用前景。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA與感染性疾病、罕見病、血液病、自身免疫病、腫瘤等多種疾病相關(guān)（表1）。

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四、circRNA體外制備

1、circRNA體外制備的背景

circRNA最初由于其自身的特性受到科研學(xué)者的青睞。隨著mRNA新冠疫苗的成功研制和使用，進(jìn)一步凸顯出了RNA療法在疫苗制備和藥物研發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢。但mRNA的局限性也很明顯，如：mRNA療法需要產(chǎn)生高水平濃度的蛋白；mRNA療法產(chǎn)生蛋白的組織生物可利用度差、血循環(huán)中的半衰期短以及載體的靶向遞送效率低；重復(fù)給藥會(huì)激發(fā)先天免疫反應(yīng)。

circRNA的出現(xiàn)近乎完美地避開了mRNA的缺陷，也被大家稱為mRNA技術(shù)2.0版，在生產(chǎn)、遞送和治療方面更具優(yōu)勢。且目前海外巨頭已在mRNA領(lǐng)域布下了強(qiáng)大的專利壁壘，是眾多國內(nèi)后來者難以繞開的挑戰(zhàn)；而circRNA作為下一代RNA技術(shù)，正在另辟蹊徑，得到了業(yè)界的關(guān)注，必將開拓千億藍(lán)海市場。

無疑，RNA環(huán)化技術(shù)是該行業(yè)的核心技術(shù)之一，各個(gè)公司采取了不同的方法。如Orna Therapeutics基于核酶（PIE技術(shù)）oRNA平臺(tái)，圓因生物為Ana PIE平臺(tái)，環(huán)碼生物采用II型內(nèi)含子自剪接系統(tǒng)，科銳邁德（CureMed）使用I型內(nèi)含子自剪接系統(tǒng)的Clean-PIE，吉賽生物采用無需夾板的T4Rnl2成環(huán)策略circPureTM和無序列殘留精準(zhǔn)制備PIE系統(tǒng)circPreciseTM（已有環(huán)狀RNA產(chǎn)品投入市場）等。

2、circRNA人工制備的方法

過去，通常有三類circRNA人工制備方法，包括Ⅰ型內(nèi)含子自剪切、Ⅱ型內(nèi)含子自剪切和T4 連接酶的方法。隨著科學(xué)研究的不斷深入和合成工藝的持續(xù)革新，在已有環(huán)化策略的基礎(chǔ)上做出了新的創(chuàng)新以解決傳統(tǒng)方式無法滿足的制備需求。

（1）Ⅰ型內(nèi)含子自剪切

此前，Ⅰ型內(nèi)含子自剪切的方式已被廣泛用于體外環(huán)化短的RNA序列，58至124 nt的環(huán)化效率高達(dá)80%以上，但是對(duì)于長序列（1500nt以上）的環(huán)化效率無法達(dá)到量產(chǎn)要求[1]。Y Grace Chen和Wesselhoeft等人對(duì)于此種方法做出了優(yōu)化，可在體外有效環(huán)化長度1500nt以上的RNA。

（2）Ⅱ型內(nèi)含子自剪切

Ⅱ型內(nèi)含子自剪切有2種形式：利用酵母菌Ⅱ型內(nèi)含子和破傷風(fēng)桿菌Ⅱ型內(nèi)含子的自催化剪接反應(yīng)在體外人工制備circRNA。這種方式，沒有大片段的外源殘留，但制備效率低，目前很難進(jìn)行工業(yè)化制備[2]。

（3）T4連接酶法

傳統(tǒng)方法用T4 DNA或T4 RNA連接酶借助夾板序列可以實(shí)現(xiàn)體外circRNA制備，但此過程環(huán)化效率很低，副產(chǎn)物很多，純化工藝復(fù)雜，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化制備[3]。

（4）新型circRNA制備核心專利策略：

策略一：circPureTM

針對(duì)傳統(tǒng)T4連接酶法（夾板法）做出優(yōu)化，根據(jù)要合成的線性RNA序列的二級(jí)結(jié)構(gòu)，通過AI模擬序列最佳環(huán)化位點(diǎn)，以設(shè)計(jì)好的線性RNA為原料，通過酶促反應(yīng)實(shí)現(xiàn)RNA自我環(huán)化，達(dá)到高效環(huán)化目的序列的效果。其特點(diǎn)在于：

• 采用AI模擬成環(huán)；

• 無需夾板鏈或輔助鏈，利用RNA自身的二級(jí)結(jié)構(gòu)高效成環(huán)；

• 工藝穩(wěn)定，環(huán)化效率可達(dá)90%以上；

• 無大片段殘留、降低副產(chǎn)物生成和純化工藝簡單。

策略二：circPreciseTM

在Ⅰ型內(nèi)含子自剪切方法的基礎(chǔ)上，根據(jù)要合成的線性RNA序列的二級(jí)結(jié)構(gòu)，通過AI模擬序列最佳環(huán)化位點(diǎn)，利用魚腥藻內(nèi)含子自剪切系統(tǒng)，在不插入外顯子序列的情況下人工制備circRNA。其特點(diǎn)在于：

• 采用AI模擬成環(huán)；

• 無需引入外顯子序列；

• 環(huán)化效率在90%以上；

• 可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)制備，復(fù)刻天然的circRNA。

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五、circRNA行業(yè)現(xiàn)狀與趨勢

1、環(huán)狀RNA的行業(yè)現(xiàn)狀

目前已有多家企業(yè)布局環(huán)狀RNA產(chǎn)業(yè)（包括Orna Therapeutics、Laronde、吉賽生物、環(huán)碼生物、圓因生物、科銳邁德等），且有越來越多的企業(yè)正在加入環(huán)狀RNA賽道（表2）。大部分公司以開發(fā)環(huán)狀RNA藥物及疫苗為主，另有部分公司定位于環(huán)狀RNA相關(guān)疾病的診斷或開展環(huán)狀RNA相關(guān)的科研服務(wù)。而從全球視角看，目前國內(nèi)外在此領(lǐng)域都尚處于早期階段，在同一起跑線上。對(duì)于國內(nèi)企業(yè)而言這是難得的引領(lǐng)國際環(huán)狀RNA產(chǎn)業(yè)發(fā)展的機(jī)會(huì)。相信在環(huán)狀RNA賽道上，我國能顯示出強(qiáng)大的國際競爭力。

2、環(huán)狀RNA的產(chǎn)業(yè)發(fā)展

2021年，國內(nèi)外環(huán)狀RNA療法企業(yè)成立并開始布局管線開發(fā)。2022年，各家研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)相繼發(fā)布最新成果和進(jìn)展。

2022年3月

圓因生物首次報(bào)道其環(huán)狀RNA疫苗技術(shù)平臺(tái)，以及據(jù)此開發(fā)的針對(duì)新冠病毒及其一系列變異株的環(huán)狀RNA疫苗。宣稱該項(xiàng)研究中制備的針對(duì)新冠病毒德爾塔變異株的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）對(duì)多種新冠病毒變異株具有廣譜保護(hù)力。

2022年4月

吉賽生物推出兩項(xiàng)原創(chuàng)專利環(huán)化技術(shù)circPure?和circPrecise?。區(qū)別于傳統(tǒng)的T4連接酶和內(nèi)含子自剪接策略，吉賽生物規(guī)?；w外制備環(huán)狀RNA的效率可達(dá)90%，產(chǎn)物純度可達(dá)99%，可為全球客戶提供包括藥物開發(fā)、序列設(shè)計(jì)、circRNA生產(chǎn)、circRNA-LNP包封、藥效評(píng)估等創(chuàng)新療法CRO服務(wù)。

2022年5月

環(huán)碼生物發(fā)布了其最新開發(fā)的基于II 型內(nèi)含子的RNA環(huán)化技術(shù)。該技術(shù)制備效率高且無需添加蛋白酶、GTP等輔料，且其終產(chǎn)物中不殘留任何多余序列。

2022年6月

科銳邁德公開了其高效、精準(zhǔn)、低免疫原性的環(huán)狀mRNA底層成環(huán)框架技術(shù)，稱為“Clean-PIE”，實(shí)現(xiàn)了量產(chǎn)放大和體內(nèi)長時(shí)間持續(xù)的表達(dá)。

2022年6月

第十四屆中國生物產(chǎn)業(yè)大會(huì)暨第六屆環(huán)狀RNA研究與轉(zhuǎn)化論壇（廣州市生物產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟和吉賽生物聯(lián)合主辦）召開，來自全球產(chǎn)、學(xué)、研、醫(yī)等領(lǐng)域的行業(yè)領(lǐng)軍人物在廣州集結(jié)。環(huán)狀RNA研究與轉(zhuǎn)化論壇已成功舉辦六屆，大大促進(jìn)了我國在環(huán)狀RNA領(lǐng)域的融合發(fā)展。

2022年8月

美國默沙東（MSD）公司宣布與美國Orna Therapeutics公司達(dá)成一項(xiàng)總額高達(dá)36.5億美元的合作協(xié)議，已開發(fā)和商業(yè)化多個(gè)項(xiàng)目，包括傳染病和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的疫苗和療法。

2022年10月

合成生物學(xué)公司Ginkgo Bioworks宣布收購擁有專有環(huán)狀RNA和啟動(dòng)子篩選平臺(tái)的Circularis公司。Circularis平臺(tái)擁有快速識(shí)別具有適當(dāng)強(qiáng)度和組織特異性的新型啟動(dòng)子的能力，可快速識(shí)別腫瘤微環(huán)境中的特殊啟動(dòng)子，也可與基因治療中的有效載荷和衣殼結(jié)合，助力Ginkgo的生物生產(chǎn)、RNA治療、細(xì)胞治療和基因治療方面的解決方案。

2022年11月

浙江大學(xué)智能創(chuàng)新藥物研究院、中國計(jì)量大學(xué)-奧明生物聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了DeepCIP工具，該工具采用了多模式深度學(xué)習(xí)方法專門對(duì)環(huán)狀RNA IRES進(jìn)行預(yù)測，能更好地幫助研究環(huán)狀RNA的編碼潛力及提升環(huán)狀RNA藥物的設(shè)計(jì)能力。

2023年1月

上海先博生物宣布與Orna達(dá)成合作，聯(lián)手推進(jìn)下一代環(huán)狀RNA技術(shù)的應(yīng)用。

由先博生物負(fù)責(zé)對(duì)Orna公司利用突破性環(huán)狀mRNA技術(shù)（oRNA）開發(fā)的體內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品在大中華區(qū)抗腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)和上市，其中包括Orna公司管線中最領(lǐng)先的抗CD19 原位嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù) (isCAR) 項(xiàng)目，名為“ ORN-101”。

2023年1月

創(chuàng)新型口服mRNA開發(fā)商Esperovax與合成生物學(xué)巨頭Ginkgo Bioworks合作開發(fā)治療結(jié)腸癌的環(huán)狀RNA療法，Ginkgo將對(duì)大量基于Esperovax的細(xì)胞類型特異性環(huán)化機(jī)制設(shè)計(jì)的RNA進(jìn)行設(shè)計(jì)、構(gòu)建和篩選。

2023年5月

斯微生物與百度等單位跨界在Nature發(fā)表重磅文章：AI算法賦能mRNA序列設(shè)計(jì)，人工智能加速circRNA藥物開發(fā)。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證充分表明了LinearDesign算法在編碼不同蛋白的mRNA序列設(shè)計(jì)上的適用性，斯微生物表示開發(fā)新型環(huán)狀RNA序列設(shè)計(jì)算法以及腫瘤新抗原預(yù)測人工智能算法，加速mRNA疫苗和藥物的開發(fā)。

國內(nèi)外企業(yè)持續(xù)深化環(huán)狀RNA布局，加速釋放了下一代RNA療法的潛力。我們期待著，通過產(chǎn)業(yè)布局的“大手筆”頻出，為未來生物醫(yī)學(xué)注入不竭動(dòng)力。

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結(jié)語

核酸藥物開啟了繼小分子藥物、抗體藥物之后的第三波藥物革命新浪潮，circRNA技術(shù)作為下一代RNA療法在mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)的帶動(dòng)下蓄勢待發(fā)。內(nèi)源的環(huán)狀RNA可作為藥物新靶點(diǎn)或疾病診斷的標(biāo)志物，而人工制備的環(huán)狀RNA可針對(duì)多種靶點(diǎn)并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。顯然，環(huán)狀RNA必將成為全球生物經(jīng)濟(jì)的未來關(guān)鍵技術(shù)。諸多circRNA療法新銳企業(yè)，在新冠疫苗、CAR-T、蛋白替代療法等領(lǐng)域均有突破性進(jìn)展。circRNA體外制備是未來科研、臨床及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展進(jìn)步的重要前提。對(duì)于國內(nèi)外的企業(yè)而言，大家都在不惜成本地布局專利技術(shù)，研發(fā)如何更好地制備circRNA，天下已成大爭之勢！對(duì)于科研研究者而言，大家期待這一創(chuàng)新技術(shù)能夠在未來的疾病預(yù)防和治療中大顯身手，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研的共贏！

參考文獻(xiàn)：

[1].Puttaraju, M., and Been, M.D. (1992). Group I permuted intron-exon (PIE) sequences self-splice to produce circular exons. Nucleic Acids Res. 20, 5357–5364

[2].Chen, Y.G., Kim, M.V., Chen, X., Batista, P.J., Aoyama, S., Wilusz, J.E., Iwasaki, A., and Chang, H.Y. (2017). Sensing Self and Foreign Circular RNAs by Intron Identity. Mol. Cell 67, 228–238.e5.

[3].Rausch, J. W., Heinz, W. F., Payea, M. J., Sherpa, C., Gorospe, M., and Le Grice, S. F.?J. (2021). Characterizing and Circumventing Sequence Restrictions for Synthesis of Circular RNA In Vitro. Nucleic Acids Res. 49, E35.