2023年9月1日刊登在Science期刊上，題為《Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes》的學(xué)術(shù)論文[1]，來自威斯康星醫(yī)學(xué)院、哥倫比亞大學(xué)和Versiti血液研究所進(jìn)行了一項(xiàng)新研究，探討了極低密度脂蛋白（VLDL）的膽固醇在心血管健康中的作用，以及肝臟tPA和PAI-1相互作用對(duì)VLDL生成的影響。簡單說，

專家們研究發(fā)現(xiàn)了這幾種物質(zhì)之間存在關(guān)聯(lián)機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)未來可能為心血管疾病開辟新的治療選擇。

01 心血管疾病是人類健康的“頭號(hào)殺手”

據(jù)2022年《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》[2]?報(bào)告顯示，我國心血管病發(fā)病人數(shù)

3.3億

。

《

報(bào)告》還披露，2019年農(nóng)村、城市心血管病分別占死因的46.74%和44.26%。而在前2年的報(bào)告中，該數(shù)據(jù)分別45.91%和43.56%（2017年）。這意味著，心血管病

不但是我國城鄉(xiāng)居民“頭號(hào)殺手”，且殺傷力越來越強(qiáng)。

同時(shí)，根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，心臟病仍是美國的主要死亡原因，而中風(fēng)仍然是第五大死亡原因。

02 膽固醇與心血管疾病是什么關(guān)系？

自1769年Fran?ois Poulletier de la Salle首次從膽結(jié)石中成功分離出膽固醇以來，科學(xué)家們一直在不斷研究膽固醇的分子式和形狀，以及它與血管斑塊積聚和心臟病之間的關(guān)系。

血脂中的膽固醇，分為高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。由于膽固醇（cholesterol）不溶解于水，無法在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此需要與一種特殊蛋白結(jié)合成可溶于水的物質(zhì)。這種特殊蛋白就是載脂蛋白（apolipoprotein，apo）。載脂蛋白（apo）分很多種類型，其中載脂蛋白A1（apoA1）與載脂蛋白B（apoB）是血脂化驗(yàn)單中最常出現(xiàn)的兩個(gè)項(xiàng)目。

載脂蛋白與膽固醇所組成的可溶于水的物質(zhì)就是脂蛋白。脂蛋白根據(jù)密度大小可分為：乳糜微粒(chylomicrons，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)、中 間 密 度 脂 蛋 白(intermediate density lipoproteins，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoproteins，HDL)。

載脂蛋白A1（apoA1）主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中，負(fù)責(zé)把膽固醇從身體各個(gè)器官組織運(yùn)回肝臟代謝。人們平時(shí)所說的“好膽固醇”（HDL-C）之所以好，就是因?yàn)槟懝檀即钌狭溯d脂蛋白A1，可被逆轉(zhuǎn)運(yùn)送回肝臟處理掉。 與之相對(duì)應(yīng)，載脂蛋白B（apoB）主要與乳糜微粒(CM)，極低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)有關(guān)，負(fù)責(zé)把膽固醇從肝臟運(yùn)送到身體各個(gè)器官組織中。當(dāng)LDL-C濃度過高時(shí)，膽固醇容易沉積在動(dòng)脈壁中形成斑塊。斑塊有“穩(wěn)定斑塊”和“不穩(wěn)定斑塊”兩種。穩(wěn)定斑塊“皮厚餡小”，不易破裂，使血管變窄或緩慢堵塞，導(dǎo)致冠心病(心絞痛、心肌梗死)和腦卒中(腦血栓)；而不穩(wěn)定斑塊“皮薄餡大”，容易破裂，形成血栓，可使血管突然堵塞，發(fā)生急性心肌梗死、猝死、腦栓塞等危險(xiǎn)。

03 降低“LDL-C“的藥物治療

1987年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一種他汀類藥物，用于治療高膽固醇患者，降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種名為前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9，PCSK9)抑制劑的新藥，為單獨(dú)使用他汀類藥物治療后膽固醇水平仍然過高的患者提供了另一種工具。

作者在論文中表述，現(xiàn)有這兩種藥物主要針對(duì)降低LDL水平，而這些治療方法對(duì)其他致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白（如VLDL和IDL）影響有限，那么此種療法會(huì)對(duì)LDL控制良好的人群造成假象，隱藏了引發(fā)心血管疾病的隱患。

作者的研究團(tuán)隊(duì)聚焦于極低密度脂蛋白（VLDL），是因?yàn)閂LDL在肝細(xì)胞中被組裝和分泌。隨后循環(huán)到血液中，逐漸水解為中密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）。因此抑制肝臟VLDL生成的療法可能有助于降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈兛梢越档退兄聞?dòng)脈粥樣硬化的載脂蛋白。

04 抑制VLDL生成療法原理簡介

1）肝細(xì)胞內(nèi)VLDL組裝

根據(jù)論文描述，簡化如下：載脂蛋白B(apoB)+微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MPT)=VLDL

2）肝臟tPA和PAI-1相互作用對(duì)VLDL生成的影響

（1）當(dāng)血漿組織纖溶酶原激活劑（Plasma tissue plasminogen activator ，tPA)第三者加入時(shí)，tPA與apoB競爭與MTP結(jié)合的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致apoB+MTP變少，即VLDL變少。

（2）當(dāng)纖溶酶原激活物抑制劑1 （Plasminogen activator inhibitor 1 ，PAI-第四者加入時(shí)，PAI-1與tPA形成復(fù)合物，并將tPA與apoB隔離，從而使apoB與MTP結(jié)合，促進(jìn)了VLDL的組裝和分泌。

結(jié)論

本研究結(jié)果表明，通過肝細(xì)胞中tPA、PAI-1和載脂蛋白B之間的細(xì)胞內(nèi)相互作用，微調(diào)VLDL的組裝，從而影響血漿中致動(dòng)脈粥樣硬化載脂蛋白的水平。肝細(xì)胞調(diào)節(jié)脂蛋白組裝的這種機(jī)制或可為降低致動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)提供新的治療策略。

參考資料：

[1]SCIENCE· 1 Sep 2023 · Vol 381,lssue 6661 · DO1 10.1126/science.adh5207

[2]國家心血管病中心. 中國心血管健康與疾病報(bào)告2021[M]. 北京: 科學(xué)出版社, 2022: 110-111.