自20世紀(jì)初以來，醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生進(jìn)步導(dǎo)致全球老齡化。到2030年，六分之一人口將年過60，到2050年，60歲以上人數(shù)將翻番。與老齡化相關(guān)的非傳染性疾病，如AD，是全球第七大死因和醫(yī)療費(fèi)用主要來源。治療阿爾茨海默病（AD）的認(rèn)知退化進(jìn)程難以解決，尚無有效干預(yù)。盡管存在困難，AD領(lǐng)域在病理學(xué)和生物學(xué)方面取得了重要進(jìn)展，為未來研究和干預(yù)提供了希望。

近日，Wade K. Self & David M. Holtzman 兩人發(fā)表綜述，梳理生物標(biāo)志物技術(shù)和治療進(jìn)展。液體生物標(biāo)志物和神經(jīng)成像可助病理分期，強(qiáng)調(diào)淀粉樣蛋白、tau和神經(jīng)炎癥作用。新靶點(diǎn)可能改變疾病機(jī)制。這些最新發(fā)現(xiàn)或改變治療策略，造?；颊?。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Medicine雜志上，名為 “Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease”

1. 病理生理學(xué)的生物標(biāo)志物

20世紀(jì)初，Alois Alzheimer、Oskar Fischer等人的歷史性化學(xué)觀察，揭示了理解AD病理的重要線索，如淀粉樣蛋白、tau蛋白、神經(jīng)炎癥、突觸/神經(jīng)元喪失和大腦萎縮。現(xiàn)在，我們知道異常淀粉樣蛋白沉積在AD開始前幾十年發(fā)生，而tau聚集和積累在認(rèn)知障礙前幾年。研究者已經(jīng)開發(fā)了生物標(biāo)志物技術(shù)，如PET，來幫助診斷AD。然而，淀粉樣蛋白和tau相互作用的機(jī)制仍然是一個(gè)研究重點(diǎn) （圖1）。

圖1. 在阿爾茨海默病發(fā)病過程中導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和退化的機(jī)制

最近的研究使用神經(jīng)成像技術(shù)來測試淀粉樣蛋白和tau之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)它們與AD癥狀的發(fā)展密切相關(guān)。此外，神經(jīng)成像數(shù)據(jù)表明淀粉樣蛋白和tau在大腦中的相互作用方式有助于tau的傳播。這些研究為淀粉樣蛋白和tau相互作用提供了新的機(jī)械見解。

液體生物標(biāo)志物，如血液和腦脊液中的Aβ、tau、神經(jīng)炎癥蛋白和神經(jīng)元功能障礙標(biāo)志物，成為檢測AD病理的敏感工具 （圖2）。血漿中Aβ42/Aβ40比率和pTau等生物標(biāo)志物表現(xiàn)出在AD早期診斷和預(yù)測認(rèn)知衰退方面的潛力。然而，血漿中特定tau物種的檢測仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

圖2. 用液體生物標(biāo)志物分期阿爾茨海默病病理生理學(xué)

最后，神經(jīng)炎癥生物標(biāo)志物如GFAP在腦脊液中可檢測，但在血漿中檢測較少。小膠質(zhì)細(xì)胞特異性液體生物標(biāo)志物的開發(fā)仍然需要，以便檢測AD相關(guān)的病理過程。細(xì)胞測定的生物標(biāo)志物也提供了新的可能性，以更好地理解AD的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。

總的來說，流體生物標(biāo)志物為AD診斷和預(yù)后提供了希望，但在廣泛臨床實(shí)踐中的應(yīng)用仍然有挑戰(zhàn)。未來的研究需要評估這些生物標(biāo)志物的可推廣性和診斷性能，并繼續(xù)開發(fā)新的方法，以更好地理解AD的病理生理學(xué)。

2. 治療學(xué)

抗Aβ被動(dòng)免疫療法的第2和第3階段臨床試驗(yàn)結(jié)果標(biāo)志著阿爾茨海默病治療的新時(shí)代。抗Aβ抗體如lecanemab和donanemab的臨床益處為減緩認(rèn)知衰退提供了希望，但安全性仍需深入研究。抗Aβ療法引發(fā)了對淀粉樣蛋白斑塊去除作為預(yù)防策略的興趣，而抗tau和抗炎策略也顯示了治療潛力。

淀粉樣蛋白的治療研究為我們提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)，但一些抗體未能改善認(rèn)知功能。長期隨訪研究仍然需要確認(rèn)治療效果和安全性?？沟矸蹣拥鞍庄煼ㄒl(fā)了安全問題，如ARIA和腦內(nèi)出血。未來的研究可能需要尋求更安全的治療方法。

在有癥狀的AD患者中，抗淀粉樣蛋白治療可能減緩認(rèn)知衰退，支持在臨床前階段進(jìn)行預(yù)防試驗(yàn)。盡管tau代表一個(gè)有吸引力的治療目標(biāo)，但目前尚未在臨床前或早期AD中表現(xiàn)出明顯療效。抗tau治療策略需要進(jìn)一步改進(jìn)，以靶向致病形式的tau。目前尚需更多研究來驗(yàn)證抗tau治療的有效性。

當(dāng)前的AD臨床試驗(yàn)旨在治療神經(jīng)炎癥，但其復(fù)雜性和多細(xì)胞互動(dòng)使得分子靶點(diǎn)具有挑戰(zhàn)性。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了對AD病理學(xué)有反應(yīng)的異質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞。TREM2是一個(gè)控制微膠質(zhì)狀態(tài)的分子，其激活可能在不同AD階段緩解或加劇病理機(jī)制。另一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)是APOE，它在淀粉樣蛋白和tau介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用。外周免疫系統(tǒng)成分也成為治療靶點(diǎn)，例如改善腦膜淋巴功能、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的相互作用，以及影響腸道微生物群。

最近的病理和生物學(xué)發(fā)現(xiàn)為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供了額外的機(jī)會(huì)，這些機(jī)會(huì)與淀粉樣蛋白、tau和神經(jīng)炎癥分離或相互作用（圖3）。這些病理可能獨(dú)立地導(dǎo)致認(rèn)知下降，并與當(dāng)前治療策略協(xié)同作用。生物標(biāo)志物的發(fā)展和治療靶點(diǎn)需要繼續(xù)研究，以改進(jìn)AD治療策略。遺傳和生活方式因素對AD風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，這些因素可能與AD共享機(jī)制。繼續(xù)研究細(xì)胞功能障礙的機(jī)制將有助于識(shí)別新的治療靶點(diǎn)，改進(jìn)未來的治療策略，以改變AD的多細(xì)胞疾病病理學(xué)。

圖3. 淀粉樣蛋白和tau以外的病理生理學(xué)

總結(jié)

疾病病理學(xué)液體生物標(biāo)志物突破及l(fā)ecanemab 和donanemab的臨床效果代表科學(xué)家30年努力，但解決AD的最佳策略仍挑戰(zhàn)重重。臨床AD診斷類似晚期癌癥，還需改善生活質(zhì)量?？茖W(xué)家和臨床醫(yī)生依然還需要在這條道路上繼續(xù)努力！

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02505-2

參考文獻(xiàn)

Self WK, Holtzman DM. Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease. Nat Med. 2023;29(9):2187-2199. doi:10.1038/s41591-023-02505-2

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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