在一段時(shí)間以來，大家談到間充質(zhì)干細(xì)胞，就說它的免疫調(diào)控作用，因?yàn)榇_實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)一段時(shí)間之后就銷聲匿跡了，但是不代表間充質(zhì)干細(xì)胞不能帶來組織器官的再生，以及因此帶來的臨床獲益。

所以本文就間充質(zhì)干細(xì)胞中最大一類，也是目前國(guó)內(nèi)臨床IND獲批最多的一類間充質(zhì)干細(xì)胞——臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的再生應(yīng)用潛能進(jìn)行詳細(xì)闡述，以正視聽。

我們知道間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌功能特別強(qiáng)大，能夠分泌直接誘導(dǎo)組織固有祖細(xì)胞、調(diào)節(jié)局部免疫細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡、防止疤痕形成和刺激血管生成的因子，因此間充質(zhì)干細(xì)胞已顯示出在受損或受傷組織如皮膚、骨、軟骨、肝和角膜中執(zhí)行再生功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療各種疾病中的應(yīng)用，如皮膚、神經(jīng)、心肌、腎、肝、骨和肌肉功能障礙。

神經(jīng)再生

已證明了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在促進(jìn)神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)和預(yù)防脊髓損傷部位炎癥方面的旁分泌潛力，而且有證據(jù)表明其比骨髓和脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞更有效。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在處理過的脊髓組織中表現(xiàn)出IL‐1b表達(dá)減少，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)表達(dá)增加；這導(dǎo)致以劑量依賴的方式更新運(yùn)動(dòng)功能和脊髓的完整性，并且重復(fù)給藥。

最近，臺(tái)灣一項(xiàng)研究將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞相比，使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在小鼠的橫斷坐骨神經(jīng)中表現(xiàn)出增強(qiáng)的功能恢復(fù)、神經(jīng)再生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

韓國(guó)一項(xiàng)研究通過臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗星形膠質(zhì)細(xì)胞、抗凋亡和抗炎因子作用從而帶來缺氧缺血性腦病(HIE)誘導(dǎo)的腦梗死大鼠表現(xiàn)出行為的恢復(fù)。

在另一項(xiàng)研究中，研究者測(cè)試了通過CRISPR/Cas9技術(shù)編輯的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞如何在帕金森病動(dòng)物模型中保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞死亡，這項(xiàng)研究表明，通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞中的RAGE，可以讓紋狀體和黑質(zhì)中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡顯著減少，從而改善帕金森動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)。

心肌再生

盡管心肌具有有限的再生能力，但由于災(zāi)難性心肌梗塞或其他心肌疾病而對(duì)心肌細(xì)胞造成的嚴(yán)重?fù)p傷的修復(fù)是不充分的。

2002年首次報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞在減輕心肌損傷中的作用，目前已有多項(xiàng)研究中證明了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療心肌組織中的再生效果。

北京301醫(yī)院心血管內(nèi)科在豬模型中顯示出左心室功能、灌注和再生改善。

汕頭大學(xué)第二附屬醫(yī)院的研究認(rèn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療導(dǎo)致大鼠心肌病心臟組織中TNF-α的表達(dá)減少和Erk1/2激酶的激活，從而防止間質(zhì)纖維化和心臟功能障礙。

此外，還有研究表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞表觀遺傳修飾已顯示出通過Wnt信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)心臟損傷小鼠中的心肌細(xì)胞分化。

拉巴尼等已經(jīng)提出了使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和IGF-1的組合療法，可以在兔模型中帶來增強(qiáng)的血管生成、減少的纖維化和改善的心臟功能的心肌組織。

多項(xiàng)研究表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞中抗纖維化因子的過表達(dá)在保護(hù)心臟纖維化中起著重要作用，因?yàn)樗鼈兙哂?strong>更高的生存能力、膠原沉積和增殖特性。

皮膚再生

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞已廣泛用于皮膚組織的再生。

阿諾等在皮膚切除的小鼠模型中顯示了皮膚成纖維細(xì)胞的血管形成、上皮再形成、存活、增殖和遷移的改善。

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院認(rèn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎中，通過支持皮膚損傷大鼠皮脂腺的增殖、血管生成和再生來促進(jìn)傷口愈合。

此外，有研究在絲心蛋白支架中培養(yǎng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出改善的上皮再形成和纖維化瘢痕形成的減少。

未來，基于間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合人工支架的治療提供了一種有希望的策略來促進(jìn)傷口愈合或全層皮膚的完全重建。

肝再生

在一定的生理病理?xiàng)l件下，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成多種類型的肝細(xì)胞。

莫特扎伊等人認(rèn)為，視黃酸是一種有效的誘導(dǎo)劑，可刺激臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，但其確切機(jī)制仍不完全清楚。然而，由于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在活生物體內(nèi)不容易分化，這種方法需要在試管內(nèi)在施用前將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞生成并擴(kuò)增成肝細(xì)胞樣細(xì)胞。

臺(tái)灣陽明大學(xué)蔡等認(rèn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)引發(fā)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、TGF-β1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膠原沉積減少，間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子和HG上調(diào)，最終減少肝纖維化。

在大鼠模型中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯示膿毒癥相關(guān)的肝損傷和內(nèi)皮功能障礙顯著減少。有趣的是，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善了肝功能，降低了肝細(xì)胞凋亡d-半乳糖胺的肝毒性。

切蒂等對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的損傷中證實(shí)，通過臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥3天后小鼠的門靜脈和肝動(dòng)脈實(shí)現(xiàn)更新。

另一項(xiàng)研究顯示了宮內(nèi)移植的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在肝損傷兔胎兒中的旁分泌活性。

Hammam等觀察到臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和吡喹酮的組合增加了對(duì)曼氏血吸蟲誘導(dǎo)的肝纖維化的治療效果。

腎臟再生

上海交通大學(xué)附屬醫(yī)院研究顯示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的內(nèi)分泌效應(yīng)在治療IR誘導(dǎo)的急性和慢性腎損傷中的作用，其通過激活腎小管上皮細(xì)胞中的Akt，導(dǎo)致凋亡抑制和HGF的上調(diào)。

重醫(yī)附屬兒童醫(yī)院胡等在脫細(xì)胞的腎臟支架中施用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞后，觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制大鼠TGFβ/Smad途徑的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化，減少了腎臟纖維化。

一些研究人員已經(jīng)研究了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在來自腦或心臟死亡供體的腎臟移植中的應(yīng)用，通常這些技術(shù)成功與否與長(zhǎng)期缺血導(dǎo)致的早期移植物功能障礙和嚴(yán)重排斥的較高發(fā)生率有關(guān)。

中山三院孫等證實(shí)死亡供體移植受體手術(shù)前和手術(shù)中聯(lián)合輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞被證明是安全的，沒有不良臨床結(jié)果。

總的來說，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞更強(qiáng)的增殖能力、更高的免疫抑制效果和低免疫原性特征使它們適合大規(guī)模、普遍生產(chǎn)。

軟骨再生

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與軟骨組織再生所需的支架相結(jié)合，已被證明是一種有吸引力的軟骨修復(fù)來源。

帕杜辛斯基等在用于修復(fù)軟骨的3D聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)支架上進(jìn)行軟骨分化后，顯示了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜的調(diào)節(jié)。

類似地，由于軟骨特異性基質(zhì)基因的表達(dá)增加，一些研究證明了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合3D HyStem和膠原構(gòu)建的水凝膠用于軟骨修復(fù)的治療潛力。

最近北京301醫(yī)院在細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)向的支架中將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)，用于開發(fā)工程透明軟骨。

此外，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯示了在不使用支架的情況下構(gòu)建組織工程軟骨的有希望的結(jié)果。索爾尼爾等報(bào)道，在30只患有骨關(guān)節(jié)炎(OA)的兔子的膝關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)內(nèi)給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可調(diào)節(jié)滑膜中的MMP蛋白，并防止軟骨缺失。

臺(tái)灣學(xué)者提出使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和沖擊波的組合療法作為對(duì)大鼠早期OA可起到有效治療的作用。

骨再生

研究報(bào)道臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是骨再生的潛在替代物。

托德斯基等已經(jīng)報(bào)道了在具有骨缺損的小鼠中皮下植入負(fù)載臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的支架后血管生成增強(qiáng)。

同濟(jì)醫(yī)院骨科認(rèn)為在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞中Wnt10b的過表達(dá)有益于治療大鼠的顱骨缺損，這是由于成骨潛能和VEGF激活的血管生成的增強(qiáng)。

最后，使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥后的患者進(jìn)行I/II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與單劑量或透明質(zhì)酸治療相比，重復(fù)劑量的治療更有效。

肌肉再生

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌的XCL1蛋白由于其抗凋亡潛能，無疑是治療肌病的新方法。

河北三院王等已經(jīng)證明在激活骨骼肌細(xì)胞增殖之后可減少肌肉減少癥，并且抑制了老年小鼠中的凋亡和炎癥。此外，有研究顯示通過使用負(fù)載臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的可生物降解支架可以帶來神經(jīng)斷傷的感覺和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院蘇等證實(shí)小鼠受損骨骼肌功能的重建歸因于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗纖維化特性。

臨床實(shí)際應(yīng)用

在臨床方面，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)積累了大量再生相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。

一項(xiàng)I/II期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)估單次/重復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性(NCT02580695)的研究顯示，在12個(gè)月內(nèi)，疼痛明顯減輕，軟骨退化、炎癥反應(yīng)和骨硬化減少，沒有不良事件。

一項(xiàng)在心臟病患者中靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT01739777)的研究，通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和心臟MRI評(píng)估，接受治療的患者左心室射血分?jǐn)?shù)也有顯著改善。

一項(xiàng)研究檢測(cè)了在患有色素性視網(wǎng)膜炎(NCT04315025)，并且由于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞再生新的光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的能力，患者顯示出對(duì)光和視覺的感知的改善。

一項(xiàng)關(guān)于眼球筋膜下注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜色素變性(RP)患者的前瞻性、序貫性、開放性III期臨床研究(NCT04224207)，12個(gè)月后對(duì)患者的隨訪表明，不管基因突變?nèi)绾?，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在第一年內(nèi)對(duì)RP的治療是有效的，可減緩或停止疾病進(jìn)展。

在另一項(xiàng)完整的試驗(yàn)中，靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病(NCT02445547)的研究顯示，克羅恩病活動(dòng)度、Harvey-Bradshaw指數(shù)、皮質(zhì)類固醇劑量降低，并且結(jié)腸鏡檢查顯示，即使在接受治療后12個(gè)月，患者的粘膜也有顯著改善。

一項(xiàng)已完成的試驗(yàn)“負(fù)載臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的膠原支架治療復(fù)發(fā)性宮腔粘連所致不孕癥的臨床研究”(NCT02313415)顯示沒有治療相關(guān)的不良反應(yīng)，由于子宮內(nèi)膜增殖、分化、新血管形成導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜厚度增加和子宮內(nèi)粘連評(píng)分降低，在30個(gè)月的隨訪期結(jié)束時(shí)將妊娠提高到38.4%以上。

總結(jié)

再生身體受損部分以恢復(fù)失去功能的神奇能力一直是人類的夢(mèng)想。

自從間充質(zhì)干細(xì)胞首次被發(fā)現(xiàn)至今已有50年，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的組織工程也隨之發(fā)展，近年來，提取、培養(yǎng)和分化方法的優(yōu)化使間充質(zhì)干細(xì)胞更接近疾病治療和組織重建的臨床應(yīng)用。

MSC的三個(gè)特性使其最適于組織再生：(1)有利于減輕異常免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)能力，(2)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子的旁分泌或自分泌功能，(3)分化成靶細(xì)胞的能力。

未來，當(dāng)人們對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的再生屬性有了更深度的了解和控制之后，必將迎來間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用嶄新的春天。

參考文獻(xiàn)：

Chetty S, Yarani R, Swaminathan G, Primavera R, Regmi S, Rai S, Zhong J, Ganguly A, Thakor AS. Umbilical cord mesenchymal stromal cells-from bench to bedside. Front Cell Dev Biol. 2022 Oct 12;10:1006295. doi: 10.3389/fcell.2022.1006295. PMID: 36313578; PMCID: PMC9597686.

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