骨架重排的甾體天然產(chǎn)物由于其新穎獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)受到了合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，其中bufospirostenin A和ophiopogonol A是分別由暨南大學(xué)葉文才課題組和沈陽(yáng)藥科大學(xué)李寧課題組分離得到的具有5/7/6/5/5/6六環(huán)骨架的復(fù)雜甾體天然產(chǎn)物，初步研究表明bufospirostenin A在12.5和25 μM的濃度下對(duì)ATP酶分別有著21%和43%的抑制活性。南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)課題組、上海有機(jī)所桂敬漢課題組和北京大學(xué)楊震課題組先后報(bào)道了bufospirostenin A的合成研究。近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所桂敬漢課題組與浙江大學(xué)洪鑫課題組合作，利用自由基碎裂反應(yīng)和跨環(huán)Prins環(huán)合反應(yīng)完成了天然產(chǎn)物bufospirostenin A和ophiopogonol A的合成，總計(jì)7步反應(yīng)，相關(guān)工作發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.）。

中環(huán)化合物的柔性和環(huán)張力效應(yīng)使得其構(gòu)象控制具有極大的挑戰(zhàn)性，如環(huán)癸烯酮1的跨環(huán)Prins環(huán)合反應(yīng)是一種非常方便制備5/7并環(huán)單元的方法（圖2），但是目前已報(bào)道的跨環(huán)環(huán)合反應(yīng)只能由交叉構(gòu)象2實(shí)現(xiàn)trans-并環(huán)骨架4的制備，而由平行構(gòu)象3以選擇性得到cis-并環(huán)骨架5仍未有相關(guān)報(bào)道。因此，作者希望發(fā)展一種構(gòu)象控制的方法實(shí)現(xiàn)cis-選擇性的跨環(huán)環(huán)合反應(yīng)，從而為天然產(chǎn)物bufospirostenin A和ophiopogonol A的合成提供簡(jiǎn)潔高效的路線。

作者從薯蕷皂甙元醋酸酯（diosgenin acetate）出發(fā)（圖3），利用Mukaiyama水合反應(yīng)和田偉生課題組發(fā)展的氧化降解反應(yīng)成功制備內(nèi)酯9，隨后通過(guò)PIDA/I2或者CAN引發(fā)的自由基碎裂反應(yīng)得到單一E式構(gòu)型的烯酮10。之后，作者試圖利用跨環(huán)Prins環(huán)合反應(yīng)構(gòu)建天然產(chǎn)物中的5/7順式稠合單元，但是在嘗試了一系列Lewis酸和Br?nsted酸后發(fā)現(xiàn)：僅在使用PTSA或TfOH時(shí)能夠得到8%的目標(biāo)cis-并環(huán)產(chǎn)物11，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果是一致的：即trans-并環(huán)產(chǎn)物很容易生成，而cis-并環(huán)產(chǎn)物難以得到。結(jié)合化合物10–12的X射線單晶衍射結(jié)構(gòu)分析，作者認(rèn)為：在反應(yīng)中烯酮10主要以能量較低的平行構(gòu)象17存在（圖3B），該構(gòu)象在反應(yīng)中容易異構(gòu)化為能量稍高的交叉構(gòu)象18，后者反應(yīng)更加迅速?gòu)亩饕蓆rans-并環(huán)產(chǎn)物12。因此，作者試圖在低溫下鎖定構(gòu)象17，即阻止它異構(gòu)化為構(gòu)象異構(gòu)體18，同時(shí)加入強(qiáng)Lewis酸活化底物使得17為反應(yīng)構(gòu)象而主要得到目標(biāo)cis-并環(huán)產(chǎn)物11。經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)在–78 °C下使用BBr3進(jìn)行跨環(huán)Prins環(huán)合反應(yīng)可以得到43%的cis-并環(huán)產(chǎn)物11（圖3B，第9行），向體系中加入Cs2CO3可以減少體系中HBr的干擾。中間體11經(jīng)歷脫水、區(qū)域選擇性Mukaiyama水合和螺環(huán)縮酮化反應(yīng)即可得到天然產(chǎn)物bufospirostenin A，總計(jì)7步反應(yīng)（圖3）。利用同樣的策略，作者從薯蕷皂苷元出發(fā)以7步反應(yīng)完成了天然產(chǎn)物ophiopogonol A的合成（圖4）。

為了闡明Lewis酸對(duì)跨環(huán)環(huán)合反應(yīng)的影響，作者分別對(duì)Me2AlCl/0 °C和BBr3/–78 °C兩個(gè)體系進(jìn)行了理論計(jì)算（圖5）。計(jì)算結(jié)果表明：在Me2AlCl/0 °C條件下，Lewis酸-底物配合物INT1可以異構(gòu)化形成能量更高的INT5，后者發(fā)生carbonyl-ene反應(yīng)的途徑具有更低的能壘，因而主要生成trans-并環(huán)產(chǎn)物12（圖5A）；在BBr3/–78 °C條件下，INT8和INT12之間的構(gòu)象異構(gòu)化具有最高的反應(yīng)能壘，從而能量更低的INT8經(jīng)歷Prins反應(yīng)途徑主要生成cis-并環(huán)產(chǎn)物11（圖5B）。反應(yīng)勢(shì)能面的差異解釋了Me2AlCl和BBr3介導(dǎo)的環(huán)合反應(yīng)在立體選擇性上的不同結(jié)果，并揭示了構(gòu)象異構(gòu)化在中環(huán)環(huán)合反應(yīng)的立體選擇性控制方面的關(guān)鍵作用。

綜上所述，作者通過(guò)發(fā)展自由基碎裂-跨環(huán)Prins環(huán)合策略，從廉價(jià)易得的甾體工業(yè)原料出發(fā)，完成了bufospirostenin A和ophiopogonol A的簡(jiǎn)潔合成，該碎裂-環(huán)合策略為其它具有5/7并環(huán)骨架天然產(chǎn)物的合成提供了一種新思路，同時(shí)計(jì)算結(jié)果表明構(gòu)象異構(gòu)化的速率對(duì)反應(yīng)的途徑和立體選擇性起到了決定性作用。

Syntheses of Bufospirostenin A and Ophiopogonol A by a Conformation-Controlled Transannular Prins Cyclization

Peicheng Yang, Yan-Yu Li, Hailong Tian, Gan-Lu Qian, Yun Wang, Xin Hong*, and Jinghan Gui*

J. Am. Chem. Soc.,?2022,?144, 17769–17775, DOI: 10.1021/jacs.2c07944