成年海馬神經(jīng)發(fā)生和學習記憶、情感等行為密切相關，可以被神經(jīng)環(huán)路所調(diào)控。目前的研究主要關注神經(jīng)環(huán)路調(diào)控神經(jīng)神經(jīng)發(fā)生的某一階段，例如干細胞分裂、神經(jīng)前體細胞分化或者未成熟神經(jīng)元存活等等。然而，單一神經(jīng)環(huán)路能否調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的全過程并不清楚。更重要的是，神經(jīng)環(huán)路修飾的海馬新生細胞能否提高學習記憶和情感等海馬依賴的功能并不清楚。

2022年5月6日，美國北卡羅來納大學教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）宋娟課題組博士后李亞東、羅艷佳等在神經(jīng)環(huán)路環(huán)路調(diào)控成年海馬神經(jīng)發(fā)生和記憶提取方面取得新進展。

下丘腦后部核團supramammillary nucleus（SuM）投射海馬齒狀回（Dentate Gyrus，DG），調(diào)控運動(1)、環(huán)境和社交novelty(2)以及覺醒(3)等行為。李亞東等人前期在eLife報道了SuM在DG同時釋放谷氨酸和GABA遞質(zhì)，可以直接調(diào)控存儲空間記憶的DG顆粒細胞活性，促進空間記憶提取(4)（Figure 1）。由于谷氨酸和GABA遞質(zhì)對調(diào)控神經(jīng)發(fā)育發(fā)揮著重要作用，研究人員推測SuM可能促進海馬神經(jīng)發(fā)生。

Figure 1. SuM通過谷氨酸遞質(zhì)釋放，同步化DG神經(jīng)元活性，促進空間記憶提取

使用3D重構的方法，研究人員證明了SuM神經(jīng)元末梢和Nestin標記的神經(jīng)干細胞（rNSCs）在形態(tài)學上的聯(lián)系。離體電生理實驗進一步表明，光遺傳興奮SuM神經(jīng)元可以引起谷氨酸遞質(zhì)釋放，興奮rNSCs。由此提示：SuM神經(jīng)元可能促進rNSCs分裂。

研究人員于是通過譜系示蹤的方法在體研究SuM對海馬神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用。通過將Ascl1CreER小鼠和表達報告基因的Ai9-flox小鼠雜交得到Ascl1-Ai9小鼠，而后通過注射他莫昔芬，標記特定階段的神經(jīng)發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)：在神經(jīng)發(fā)育起始階段，光遺傳刺激SuM神經(jīng)元可通過谷氨酸釋放促進rNSCs分裂，產(chǎn)生新的rNSCs和神經(jīng)前體細胞（Neural Progenitors，NP）。

在NP向未成熟神經(jīng)元發(fā)育階段，光遺傳刺激SuM通過GABA遞質(zhì)釋放促進NP分化，增加未成熟神經(jīng)元數(shù)量、促進樹突發(fā)育，該效應在SuM選擇性敲除GABA囊泡轉(zhuǎn)運體Vgat后消失。

在未成熟神經(jīng)元發(fā)育至成熟神經(jīng)元階段，SuM通過同時釋放谷氨酸和GABA，促進未成熟神經(jīng)元存活為成熟神經(jīng)元，同時增加dendritic spine的數(shù)量。以上結果表明SuM作用于神經(jīng)發(fā)育不同階段，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，得到更多更好的融合到海馬神經(jīng)網(wǎng)絡的新生神經(jīng)元。

這些增加的新生神經(jīng)元是否具備提高學習記憶能力呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，單純增加新生神經(jīng)元數(shù)量不足以促進新位置識別和場景性恐懼記憶等學習記憶表現(xiàn)，這可能是因為新生神經(jīng)元活性高依賴的調(diào)控海馬依賴的行為。于是研究人員決定選擇性激活或者抑制經(jīng)過SuM環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元。

通過將Ascl1CreER小鼠和表達DREADD受體的hM3Dq-flox小鼠雜交得到Ascl1-hM3小鼠，在他莫昔芬誘導之后，先通過光遺傳法興奮SuM調(diào)控神經(jīng)發(fā)育；待新生細胞發(fā)育成為神經(jīng)元之后，停止光遺傳刺激，轉(zhuǎn)而使用腹腔注射CNO的方式興奮新生神經(jīng)元，實現(xiàn)了在同一動物上時空特異地操控不同神經(jīng)元的活性。

實驗結果顯示，激活經(jīng)過SuM環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元，相較于激活沒有環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元，可以進一步促進記憶提取，對抗焦慮樣行為。

最后，通過光纖鈣信號和在體spike記錄等方法證明，SuM參與新環(huán)境和運動等促進神經(jīng)發(fā)生的過程；而SuM毀損則會對抗這一效應，由此證明SuM調(diào)控神經(jīng)發(fā)育這一過程是生理性存在的（7）（Figure 2）。

該研究首次報道經(jīng)過激活覺醒環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元，可以進一步促進記憶提取，其創(chuàng)新性體現(xiàn)在：

1、發(fā)現(xiàn)單一神經(jīng)環(huán)路，通過調(diào)控神經(jīng)發(fā)育的全部過程，就足以增加健康的新生神經(jīng)元（以往環(huán)路研究只關注神經(jīng)發(fā)育某一個階段）；

2、提出了新生神經(jīng)元活性依賴地調(diào)控記憶提取的重要觀點。在生理狀態(tài)下，新生神經(jīng)元活性相對于數(shù)量對調(diào)控海馬功能更重要。

該研究的重要意義在于，提出了通過提高覺醒水平，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，改善認知能力的新策略。通過豐富環(huán)境、運動等提高覺醒的方法均可能達到提高認知的目的。更為重要的是，該策略可以用于干預阿爾茲海默病早期由神經(jīng)元丟失引起的的認知障礙。

李亞東和羅艷佳博士為論文共同第一作者，宋娟為唯一通訊作者。該研究得到復旦大學黃志力課題組在體Spike記錄技術支持。

李亞東博士關注覺醒機制以及覺醒調(diào)控學習記憶和情感的神經(jīng)環(huán)路研究，使用在體電生理記錄、高分辨率單/雙光子成像、在體多通道鈣信號記錄、蛋白質(zhì)組學和光/化學遺傳學操控方法等技術，揭示了腹側(cè)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路調(diào)控動機相關覺醒的重要作用(5, 6)（Molecular Psychiatry，2021；Nature Communications，2018）；發(fā)現(xiàn)下丘腦覺醒環(huán)路促進海馬神經(jīng)發(fā)生、改善記憶提取能力的作用和獨特機制，提出了通過提高覺醒水平，促進海馬神經(jīng)發(fā)生改善學習記憶的新思路（eLife，2020；Nature Neuroscience，2022）。

前期報道：Mol Psychiatry：復旦黃志力組發(fā)現(xiàn)腹側(cè)蒼白球調(diào)控動機行為和覺醒

美國北卡羅來納大學教堂山分校宋娟課題組誠聘博士后，詳細信息請參考：

https://songlab.web.unc.edu/

宋娟課題組近幾年的代表作：

1. Asrican B#, Wooten J#, Li Y, Quintanilla L, Zhang F, Bao H, Yeh CY, Wander C, Luo YJ, Olsen RHJ, Lim SA, Jin P, Song J* (2020). Neuropeptides modulate local astrocytes to regulate adult hippocampal neural stem cells. Neuron 108(2):349-366.

2. Li Y, Bao H, Luo Y, Yoan C, Sullivan HA, Quintanilla L, Wickersham IR, Lazarus M, Shin YY, Song J* (2020). Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release. eLife doi: 10.7554/eLife.53129.

3. Yeh CY#, Asrican B#, Moss J, Quintanilla L, He T, Mao X, Cassé F, Gebara E, Bao H, Lu W, Toni N, Song J* (2018). Mossy cells control adult neural stem cell quiescence and maintenance through a dynamic balance between direct and indirect pathways. Neuron 99(3):493-510 (Featured article, issue highlights).

4. Bao H#, Asrican B#, Li W#, Gu B, Wen ZX, Lim ZA, Haniff I, Ramakrishnan C, Deisseroth K, Philpot B, Song J* (2017). Long-range GABAergic inputs regulate neurl stem cell quiescence and control adult hippocampal neurogenesis. Cell Stem Cell 21(5):604-617 (Cover article, featured article, issue highlights, recommended by F1000, selected as Best Articles in 2017 in Cell Stem Cell).

參考文獻（上下滑動查看）：

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2. S. Chen, L. He, A. J. Y. Huang, R. Boehringer, V. Robert, M. E. Wintzer, D. Polygalov, A. Z. Weitemier, Y. Tao, M. Gu, S. J. Middleton, K. Namiki, H. Hama, L. Therreau, V. Chevaleyre, H. Hioki, A. Miyawaki, R. A. Piskorowski, T. J. McHugh, A hypothalamic novelty signal modulates hippocampal memory. Nature 586, 270-274 (2020); published online EpubOct (10.1038/s41586-020-2771-1).

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4. Y. Li, H. Bao, Y. Luo, C. Yoan, H. A. Sullivan, L. Quintanilla, I. Wickersham, M. Lazarus, Y. I. Shin, J. Song, Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release. Elife 9, (2020); published online EpubFeb 26 (10.7554/eLife.53129).

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6. Y. J. Luo, Y. D. Li, L. Wang, S. R. Yang, X. S. Yuan, J. Wang, Y. Cherasse, M. Lazarus, J. F. Chen, W. M. Qu, Z. L. Huang, Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors. Nature communications 9, 1576 (2018); published online EpubApr 20 (10.1038/s41467-018-03889-3).

7. Y. D. Li, Y. J. Luo, Z.K. Chen, L. Quintanilla, Y. Cherasse , L. Zhang, MLazarus, Z.L. Huang, J. Song, Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior. Nature Neuroscience, (2022) ; published online Epub May 6, (10.1038/s41593-022-01065-x).

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