孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorder, ASD）是一種多因素導(dǎo)致、異質(zhì)性高的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，其特點(diǎn)為患兒社交溝通障礙和重復(fù)刻板行為，其中社交功能障礙（Social dysfunction）是ASD最主要的癥狀。盡早發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)于改善ASD患者預(yù)后至關(guān)重要。目前的治療以康復(fù)訓(xùn)練為主，仍然缺乏有效治療藥物。因此，揭示ASD社交功能障礙的分子機(jī)制，對(duì)于找到具有潛在治療價(jià)值的分子靶點(diǎn)具有更重要意義。

2023年4月20日，空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院武勝昔/王亞周團(tuán)隊(duì)在EMBO Molecular Medicine雜志上發(fā)表題為“Axin2 coupled excessive Wnt-glycolysis signaling mediates social defect in autism spectrum disorders”的研究成果。

該研究團(tuán)隊(duì)通過使用兩種廣泛采用的ASD小鼠模型（Shank3-/-和VPA處理小鼠）及其相應(yīng)的人類神經(jīng)元，利用病毒或CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因調(diào)控、質(zhì)譜分析及轉(zhuǎn)錄組學(xué)、突觸功能和結(jié)構(gòu)分析、分子生物學(xué)、細(xì)胞代謝調(diào)控等技術(shù)對(duì)上述兩種ASD模型社交功能障礙的分子機(jī)制進(jìn)行了一系列探索，嘗試為其治療提供潛在且新穎的分子靶點(diǎn)。

作者發(fā)現(xiàn)：遺傳因素致ASD的 Shank3-/-小鼠和環(huán)境因素致ASD的丙戊酸（VPA）處理小鼠的前扣帶回皮質(zhì)（Anterior cingulate cortex, ACC，一個(gè)調(diào)控社交功能的關(guān)鍵腦區(qū)）中經(jīng)典Wnt信號(hào)的異常激活、糖酵解水平異常升高。在野生型小鼠ACC中過度激活經(jīng)典Wnt信號(hào)可引起糖酵解異常和社交障礙。另外，抑制上述兩種ASD小鼠糖酵解可部分挽救突觸表型和社交功能。

進(jìn)而，作者發(fā)現(xiàn)上述兩種ASD小鼠在出生后兩周左右，ACC內(nèi)Wnt信號(hào)和糖酵解水平開始上調(diào)并維持到成年。通常認(rèn)為，經(jīng)典Wnt信號(hào)在胚胎期高度表達(dá)，而出生后逐漸減弱。神經(jīng)前體細(xì)胞主要依靠糖酵解供能，而成熟神經(jīng)元更傾向于氧化磷酸化。

本研究結(jié)果表明ASD神經(jīng)元胞內(nèi)部分信號(hào)或代謝特征可能處于“未成熟狀態(tài)”，從而其突觸發(fā)育和突觸功能可能受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致社交障礙。

ASD神經(jīng)元中Wnt信號(hào)與糖酵解之間是否存在交互作用？作者發(fā)現(xiàn)：在ASD神經(jīng)元中，Axin2（一個(gè)Wnt信號(hào)通路中的反饋性抑制分子）與糖酵解途徑的烯醇化酶（ENO1）相互結(jié)合顯著增強(qiáng)，從而激活糖酵解。值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)Axin2穩(wěn)定劑XAV939可有效阻斷胞漿內(nèi)Axin2/ENO1的相互作用，同時(shí)抑制Wnt信號(hào)和糖酵解，將ASD神經(jīng)元能量供應(yīng)的重心從糖酵解轉(zhuǎn)移到氧化磷酸化，從而促進(jìn)突觸成熟，使突觸的表型和功能明顯恢復(fù)，并有效改善兩種ASD小鼠的社交障礙。

最后，作者進(jìn)一步采用Shank3突變的人類胚胎干細(xì)胞和VPA預(yù)處理人類神經(jīng)前體細(xì)胞，將其誘導(dǎo)為神經(jīng)元后，觀察了Wnt信號(hào)和糖酵解代謝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在Shank3突變和VPA預(yù)處理的人神經(jīng)元中，Wnt信號(hào)和糖酵解活性都異常升高。Axin2和ENO1在人ASD神經(jīng)元中的互作也明顯增強(qiáng)，XAV939處理可有效恢復(fù)人ASD神經(jīng)元內(nèi)Wnt-糖酵解信號(hào)水平和突觸蛋白的表達(dá)。

隨著眾多的ASD風(fēng)險(xiǎn)基因和高危環(huán)境因素的不斷發(fā)現(xiàn)，闡明ASD社交障礙的共性分子機(jī)制對(duì)于ASD藥物開發(fā)具有重要意義。前人的臨床遺傳篩查研究提示W(wǎng)nt信號(hào)可能是多種ASD風(fēng)險(xiǎn)基因的一個(gè)樞紐信號(hào)。臨床生化分析也報(bào)道了大約30%的ASD患者存在代謝異常（不同研究組的數(shù)據(jù)可能有不同）。

本課題組應(yīng)用兩種經(jīng)典的ASD模型及其人類神經(jīng)元，首次報(bào)道了神經(jīng)元內(nèi)異常激活的Wnt -糖酵解信號(hào)是ASD突觸缺陷和社交功能障礙的一個(gè)重要機(jī)制，提示Axin2作為ASD神經(jīng)元中Wnt信號(hào)和糖酵解的匯合點(diǎn)，可作為改善ASD社交功能障礙的潛在治療靶點(diǎn)。

空軍軍醫(yī)大學(xué)武勝昔教授是文章的通訊作者，王亞周教授為共同通訊作者。文章的第一作者為王夢(mèng)夢(mèng)博士、共同第一作者為鮮盼盼博士和鄭威安碩士。該研究得到中國科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、陜西省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等課題的支持。

原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202217101

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