近期，禮來和諾和諾德相繼發(fā)布二季度財報，Tirzepatide（替爾泊肽）迅速放量，上半年銷額15.48億美元，而這僅僅是獲批糖尿病的數(shù)額。

之后，諾和諾德公布司美格魯肽2023上半年銷額92億美元，同比大漲88%，其中減肥藥Wegovy銷額17.9億美元，同比大漲367%。同時，最新數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽將超重/肥胖患者的副作用心血管事件風(fēng)險降低20%。

兩家市值雙雙大漲，禮來一度突破5000億美元。而從爬坡速度來看，僅獲批糖尿病的替爾泊肽潛力可能遠(yuǎn)不止于此。

目前在降糖和減重領(lǐng)域GLP-1R靶向藥已占據(jù)了半壁江山，同時GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21 雙靶點和多靶點藥物也紛紛入場。

01靶點簡述

GLP-1

胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是腸L細(xì)胞在營養(yǎng)消耗后釋放的一種含30個氨基酸的肽激素。

受體GLP-1R存在于胰腺β細(xì)胞以及心臟、腎臟、肺、胃腸道和中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)中。包含130個氨基酸長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），該結(jié)構(gòu)域結(jié)合GLP-1的C末端螺旋部分，啟動了肽受體的相互作用。GLP-1的N末端部分與受體的跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)更加緊密作用，進(jìn)而穩(wěn)定GLP-1R的活性構(gòu)象以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號激活。

GLP-1R也存在于與食欲調(diào)節(jié)和獎賞相關(guān)的大腦區(qū)域，會誘發(fā)飽腹感，減少食物攝入，達(dá)到減重效果。

• GIPR

葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)是由位于小腸近端的K細(xì)胞分泌的。飲食中的碳水化合物和脂肪都是人類GIP分泌的有效刺激物。

其受體GIPR屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的B1亞家族，由胞外N端，7個跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)C端構(gòu)成。

GIPR結(jié)合配體后，通過與Gsα結(jié)合，誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活化，增加細(xì)胞質(zhì)中的cAMP水平，隨后cAMP產(chǎn)量的增加導(dǎo)致PKA的調(diào)節(jié)亞基從催化亞基中分離，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核促進(jìn)CREB磷酸化，導(dǎo)致GH表達(dá)增加和細(xì)胞增殖。

GIPR在減重中同樣起到重要作用，今年 6 月在加利福尼亞州舉行的美國糖尿病協(xié)會會議上公布的一項短期研究發(fā)現(xiàn)，只激活GIPR就能減輕人類體重。

• GCGR

胰高血糖素受體（GCGR）也屬于B類GPCRs家族的一員，在維持人類的葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。

GCGR主要存在于肝臟。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在體內(nèi)調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖合成和分解代謝，從而維持體內(nèi)血糖濃度。

活化的GCGR通過與異三聚體Gs結(jié)合，誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶激活，進(jìn)而產(chǎn)生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA。GCGR/胰高血糖素還激活了另一種信號通路，即通過耦合Gq增加第二信使IP3和Ca2+。促進(jìn)肝糖原分解和糖異生增加，最終導(dǎo)致體內(nèi)血糖升高。

• FGF21

成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）與FGF19和FGF23一起是FGF超家族的內(nèi)分泌成員。肝臟是FGF21產(chǎn)生的主要部位。此外，肝外組織，如白色和棕色脂肪組織和骨骼肌也表達(dá)FGF21。

在2005年一項早期的研究報道中，F(xiàn)GF21被發(fā)現(xiàn)是一種有效的代謝調(diào)節(jié)因子。它的代謝活性包括刺激脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取，阻斷轉(zhuǎn)基因動物的肥胖性發(fā)育以及抑制高血糖癥和高脂血癥。

FGF21首次被提倡作為2型糖尿病的一種新型、有效的治療策略。FGF21對靶細(xì)胞的作用需要FGFRs和β-Klotho，當(dāng)兩者結(jié)合時，F(xiàn)GF21會刺激胰島素敏感性和葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致體重下降。

但由于天然FGF21分子量小，易聚集及C端不穩(wěn)定等特性，導(dǎo)致其半衰期短暫，體內(nèi)生物利用度低，大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)困難，嚴(yán)重制約其成藥性。

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