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8月4日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部周榮斌、江維教授團(tuán)隊(duì)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室唐任宏團(tuán)隊(duì)合作，在Science以“First Release”的形式在線發(fā)表題為“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究論文，報(bào)道了下丘腦-垂體軸及其產(chǎn)生的激素α-MSH在介導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血和免疫抑制中的關(guān)鍵作用。

腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制是其逃避免疫監(jiān)視和攻擊的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)治療（ICT）策略在一定程度上能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制并取得了較好的治療效果，但臨床響應(yīng)性還比較低，需要進(jìn)一步揭示腫瘤免疫抑制機(jī)制并尋找新的免疫治療靶點(diǎn)和策略。

腫瘤患者經(jīng)常遭受抑郁、恐懼、焦慮等精神或情感應(yīng)激，且流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期抑郁、壓力會(huì)加速腫瘤的發(fā)展并削弱腫瘤免疫治療的效果，表明神經(jīng)系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)在腫瘤生長(zhǎng)和免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。下丘腦-垂體（HP）軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，也是機(jī)體感應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)中樞。過去的研究發(fā)現(xiàn)HP可通過產(chǎn)生激素如促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素和催乳素調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。此外，在腫瘤患者中HP產(chǎn)生的雌激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素等一些下游激素或效應(yīng)物顯著升高，提示神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和HP軸可能調(diào)節(jié)腫瘤免疫，但是HP軸在腫瘤免疫中的作用及免疫系統(tǒng)感應(yīng)腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)應(yīng)激的機(jī)制尚不清楚。

在該項(xiàng)研究中，研究人員通過構(gòu)建不同的腫瘤模型（ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF腫瘤以及敏感的MC38和MCA205腫瘤）來研究下丘腦-垂體軸在腫瘤免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠血清中α-MSH濃度顯著升高，但垂體產(chǎn)生的其他激素如內(nèi)啡肽、促甲狀腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黃體生成素等無顯著差異。與此同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠下丘腦室旁核（PVH）神經(jīng)元被激活，并且垂體中葉負(fù)責(zé)編碼α-MSH合成的蛋白POMC的表達(dá)也顯著增強(qiáng)，表明腫瘤可促進(jìn)下丘腦活化和垂體α-MSH產(chǎn)生。

為了進(jìn)一步研究POMC及其產(chǎn)物α-MSH在腫瘤免疫中的作用，研究人員利用立體定位注射腺病毒載體的的方式敲低垂體Pomc基因的表達(dá)，隨后進(jìn)行荷瘤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示敲低垂體Pomc的表達(dá)能夠顯著抑制不同皮下腫瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，在B16F10肺轉(zhuǎn)移模型和LLC原位腫瘤模型中，敲低垂體Pomc的表達(dá)也能夠顯著抑制肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和肺部結(jié)節(jié)數(shù)量。進(jìn)一步研究人員發(fā)現(xiàn)敲低垂體Pomc表達(dá)能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力，同時(shí)抑制髓系造血和腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（MDSCs和TAMs等）的聚集。這些結(jié)果表明垂體來源的α-MSH通過誘導(dǎo)髓系造血和免疫抑制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

為了探究α-MSH通過何種受體參與調(diào)控腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血和免疫抑制，研究人員檢測(cè)了α-MSH的受體的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)MC5R在骨髓造血前體細(xì)胞高表達(dá)。通過構(gòu)建Mc5r全身或條件型缺陷小鼠進(jìn)行荷瘤實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)Mc5r缺陷可以顯著地增強(qiáng)抗腫瘤免疫并抑制不同類型腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，Mc5r缺陷可以抑制腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血。更為重要的是，不管是ICT敏感還是抵抗的腫瘤模型中，利用多肽抑制劑阻斷MC5R均可抑制腫瘤生長(zhǎng)，且MC5R多肽抑制劑與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可提高ICT的效率。

最后，研究人員探討了上述研究的臨床相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和惡性頭頸癌（HNC）患者血清中α-MSH濃度顯著升高并與外周血中的MDSCs比例呈正相關(guān)。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤通過誘導(dǎo)下丘腦PVH神經(jīng)元激活和垂體α-MSH產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血和免疫抑制。研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在：1）發(fā)現(xiàn)一條介導(dǎo)腫瘤免疫抑制的神經(jīng)內(nèi)分泌通路：下丘腦-垂體-骨髓（HPB）軸；2）發(fā)現(xiàn)MC5R作為一個(gè)新的應(yīng)激受體感應(yīng)下丘腦-垂體信號(hào)促進(jìn)髓系造血；3）發(fā)現(xiàn)MC5R可以作為一個(gè)潛在的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生胥月麗和顏家賢為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心周榮斌、江維和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室唐任宏為該論文的共同通訊作者。該研究的合作者包括中國(guó)科大附屬第一醫(yī)院潘躍銀、顧朋穎主任和安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉業(yè)海主任，得到了基金委、科技部、中科院和安徽省的項(xiàng)目支持。

論文鏈接：10.1126/science.abj2674

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）