硅基藥物遞送系統(tǒng)在脊髓損傷治療中的應(yīng)用

2022-03-28 09:20 作者:北科納米 0人讀過(guò) | 我要投稿

Synthesis and Characterization of a Silica-Based Drug Delivery System for Spinal Cord Injury Therapy

Guodong?Sun, Shenghui?Zeng, Xu?Liu,Haishan?Shi, Renwen?Zhang, Baocheng?Wang, Changren?Zhou, Tao?Yu*

Nano-Micro Lett.?(2019) 11: 23

? ? 本文亮點(diǎn)?? ?

1??本研究針對(duì)脊髓損傷部位的血管可以允許200 nm以下的粒子透過(guò)的特點(diǎn)，制備了粒徑在200 nm以下的介孔硅材料，并將特定靶向蛋白接枝其表面，有效實(shí)現(xiàn)了該硅基藥物釋放系統(tǒng)經(jīng)靜脈注射靶向治療脊髓損傷的功能性。

2??該硅基藥物釋放系統(tǒng)通過(guò)緩釋所負(fù)載的牛蒡子苷元藥物成分，能夠降低白細(xì)胞介素-17相關(guān)炎癥因子的表達(dá)并保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)小鼠脊髓損傷后功能的恢復(fù)。

? ? ? ? ?內(nèi)容簡(jiǎn)介? ? ? ? ?

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI）是指由于各種原因?qū)е碌募顾柰耆虿煌耆珎?，往往?dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下肢體嚴(yán)重的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能障礙。脊髓損傷具有高發(fā)生率和致殘率，花費(fèi)大等特點(diǎn),現(xiàn)已成為全球性的醫(yī)療難題。因此，研究有效的脊髓損傷的治療措施具有重要的臨床意義。

脊髓損傷后炎癥反應(yīng)在其修復(fù)過(guò)程中至關(guān)重要，現(xiàn)已成為潛在的治療靶點(diǎn)。然而應(yīng)用最為廣泛的抑制脊髓損傷后炎癥反應(yīng)的藥物甲強(qiáng)龍，由于其并發(fā)癥多，現(xiàn)已不推薦使用。因此，探討脊髓損傷后安全、有效的抑炎藥物就顯得迫在眉睫。

研究表明，很多藥物可以減輕脊髓損傷后的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，但藥物不能夠透過(guò)血腦屏障，大大限制了其應(yīng)用價(jià)值。

納米載藥體系因?yàn)槠?strong>生物相容性好，可修飾的位點(diǎn)多等特點(diǎn)，在臨床前研究中越來(lái)越多。

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暨南大學(xué)于濤課題組采用目前研究相對(duì)成熟的且已被證實(shí)具備良好生物相容性的介孔納米硅球作為載體，通過(guò)連接CAQK肽段實(shí)現(xiàn)其脊髓損傷的靶向性（圖1），在脊髓損傷的治療中取得了良好的效果。

圖1.?介孔硅球的藥物釋放及靶向性能。（a-b）體外及體內(nèi)的釋放曲線(xiàn)。（c-d）活體成像檢測(cè)硅基藥物釋放系統(tǒng)（MSN-FC@ARC-G）的靶向性。

在本研究中，我們所構(gòu)建的硅基藥物釋放系統(tǒng)具有良好的生物相容性，可在體內(nèi)持續(xù)釋放，延長(zhǎng)了藥物治療的“時(shí)間窗”。

更重要的是，由于其100 nm的顆粒大小，它可以靶向脊髓損傷并穿透血脊髓屏障。此外，該納米藥物平臺(tái)可以修復(fù)局部微環(huán)境損傷，特別是通過(guò)降低IL-17和IL-17相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，從而保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)SCI的恢復(fù)。

? ? ??圖文導(dǎo)讀?? ???

牛蒡子苷元治療脊髓損傷的分子機(jī)制

為了探討牛蒡子苷元（ARC-G）治療脊髓損傷的分子機(jī)制，我們進(jìn)行了一系列生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。

首先，采用流式細(xì)胞術(shù)和q-PCR檢測(cè)脾臟CD4+T細(xì)胞SCI后IL-17的表達(dá)。結(jié)果顯示，在ARC-G和MSN-FC@ARC-G處理組中，IL-17及其相關(guān)因子顯著降低?。這些結(jié)果表明ARC-G和MSN-FC@ARC-G均可以降低脾臟IL-17和相關(guān)因子的表達(dá)。

圖2 (A-B)脾臟CD4+T細(xì)胞IL-17表達(dá)的流式細(xì)胞術(shù)分析(每組8只小鼠)。(C-D)IL-17相關(guān)的mRNA表達(dá)的qRT-PCR分析(每組8只小鼠)。

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局部脊髓的多因子高通量檢測(cè)

為了驗(yàn)證IL-17的下調(diào)是否伴隨著炎癥因子的衰減，對(duì)局部脊髓進(jìn)行多因子高通量檢測(cè)。結(jié)果表明,IL-17和IL-17?相關(guān)的炎癥因子的表達(dá)下調(diào)。

MSN-FC@ARC-G因?yàn)槠浒邢蚬δ芸梢詼p少I(mǎi)L-17相關(guān)炎性因子的表達(dá)，而ARC-G卻不具備這樣的功能。綜上所述,MSN-FC@ARC-G能有效改善脊髓損傷微環(huán)境的局部炎癥反應(yīng)。

圖3 應(yīng)用Bio-Plex多因子檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)脊髓損傷局部進(jìn)行檢測(cè)。（a）不同顏色代表不同蛋白濃度，藍(lán)色到紅色（從低到高）。（b）MSN-FC@ARC-G處理組中IL-17,IL-1α, IL-6, G-CSF, MCP-1和MIP-1β 均顯著性降低。

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脊髓損傷與神經(jīng)免疫反應(yīng)

星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，在支持神經(jīng)元的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在應(yīng)激條件下，如脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、感染或退行性疾病，星形膠質(zhì)細(xì)胞可迅速激活，并伴有其形態(tài)和功能的改變。

體外實(shí)驗(yàn)表明,IL-17A可能刺激人類(lèi)或鼠類(lèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量炎癥因子和趨化因子?(IL-6, TNF-α, CCL2, CCL3, CCL20, CXCL1, and CXCL2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阻斷IL-17的表達(dá)抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，Westernblot結(jié)果顯示與Act1/IRF-1信號(hào)通路相關(guān)的蛋白表達(dá)降低了。

考慮到IL-17在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用，結(jié)合我們之前的研究結(jié)果，MSN-FC@ARC-G在SCI病理生理過(guò)程中的作用似乎是通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)的?(圖4)。